薬物間相互作用および腫瘍の生体リズムを基盤とした個別化治療予測システムの開発

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当研究グループでは、抗癌剤アドリアマイシン(ADR)の副作用である心機能障害を抗癌剤ドセタキセル(DOX)の投薬タイミングを考慮することで顕著に軽減できることをこれまでに明らかにした。本年度は、この機序解明を行った。まず、プロテオーム解析にて、DOCを先行投薬することで、心組織中のglyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase(GAPKH)が、過剰発現することが明らかとなった。GAPDHは、フリーラジカルスキャベンジ作用を有する生体成分として知られている。ADRによる心機能障害として、ADRによるフリーラジカル産生が重要であることが知られていることから、DOCの先行投与によって過剰発現したGAPDHがフリーラジカルを抑制し、心磯能障害を軽減している可能性が考えられる。また、フリーラジカルの生成を抑制するセルロプラスミン(CP)も、DOCの先行投薬によって心組織中で増加することをこれまでの研究にて明らかにしている。しかし、これまで明らかにしてきた因子は、いずれも心臓組織から取り出された因子であり、臨床にてモニタリングすることは不可能であった。そこで、本年度は、CPの血液中測定方法を開発し、血液中濃度をモニタリングすることで、抗酸化活性が高まっている時期の推計が可能かどうか評価した。その結果、ADR投薬によって血液中CP濃度はcontrol群と比較して顕著に軽減することが明うかとなった。これは、ADRによるフリーラジカル産生をCPが抑制することによって減少したものであると考えられる。一方、DOCを先行投薬したところ、血中CP濃度はcontrolレベルで維持されることが明らかとなり、CP活性の増加がフリーラジカル軽減に寄与している可能性が考えられる。近年、CPの血液中濃度が臨床検査にて測定できるようになった。したがって、今後詳細な検討が必要であるが、ADRとDOC併用において両薬剤間の投薬時期を決定するための投薬マーカーとしてCPが活用できるのではないかと期待している。