ポリグルタミン病に対する凝集阻害低分子による治療法開発

开发利用聚集抑制小分子治疗多聚谷氨酰胺疾病的方法

• 批准号: 18023025
• 负责人: 永井 義隆
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023025/
• 关键词: 遺伝子; 神経科学; 蛋白質; 脳神経疾患; 遺伝子治療; 神経変性疾患; ポリグルタミン病; アミロイド

ポリグルタミン(PolyQ)病はハンチントン病、種々の脊髄小脳変性症などの神経変性疾患の総称で、PolyQ鎖の異常伸長(>40)により原因蛋白質がβシート構造への異常コンフォメーション変移を獲得し、その結果難溶性凝集体を形成して神経細胞内に封入体として蓄積し、最終的に神経変性を引き起こすと考えられている。我々はこれまでに異常伸長PolyQ鎖結合ペプチドQBP1が異常伸長Po1yQ蛋白質の異常βシート変移・凝集体形成を阻害し、PolyQ病モデルショウジョウバエでの神経変性を抑制することを明らかにしてきた。本研究では1.QBPlを発現するトランスジェニックマウスを作成し、PolyQ病モデルマウスR6/2との交配を行った。その結果、運動障害、体重減少、寿命短縮などの表現型には有意な差を認めなかった。また2.QBP1を発現するアデノ随伴ウイルス5型ベクターAAV5-QBP1を作成し、生後7日齢のR6/2マウスの片側線条体にAAV5-QBP1を注射し、遺伝子治療を行った。経時的に免疫染色を行った結果、AAV5-BP1感染細胞でのPolyQ封入体形成率はコントロールのAAV5-GFP感染細胞に比べ、4週齢13.7%vs 36.0%、8週齢33.7%vs68.5%、14週齢44.5%vs 73.8%と著明な減少を認めた。一方、3.PolyQ凝集阻害低分子化合物のハイスループットスクリーニングを行っており、これまでに約46,000化合物から約100種類の新規PolyQ凝集阻害化合物を同定している。これらの1次ヒット化合物について、PolyQ病モデルショウジョウバエに対する治療効果を検討し、複眼変性を有意に抑制する化合物QAI1、QAI2を同定した。以上の結果から、PolyQ病の遺伝子治療の可能性が示された。また、新規PolyQ凝集阻害化合物はPolyQ病治療薬のリード化合物として期待される。

ポ リ グ ル タ ミ ン (PolyQ) disease は ハ ン チ ン ト ン disease, kinds of 々 の spinal marrow small 脳 - sexual disease な ど の 経 god - disorder の 総 said で, PolyQ lock の abnormal elongation (> 40) に よ り reason protein が beta シ ー ト tectonic へ の abnormal コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン - move を し, そ の results difficult soluble coagulation collective を form し て god 経 に in the cell The encapsulated body と て て accumulates <s:1>, and the ultimate に theocratic property を leads to えられて すと examination えられて る る. I 々 は こ れ ま で に abnormal elongation PolyQ combination lock ペ プ チ ド QBP1 が elongation Po1yQ protein の anomaly beta シ ー ト - move, setting the collective form を resistance against し, PolyQ diseases モ デ ル シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ で の 経 god - sex を inhibit す る こ と を Ming ら か に し て き た. This study で は 1. QBPl を 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made し, PolyQ diseases モ デ ル マ ウ ス R6/2 と の mating を line っ た. Youdaoplaceholder0 そ results, motor impairment, weight loss, shortened lifespan な <s:1> <s:1> phenotype に に intentional な difference を identification めな った. ま た 2. QBP1 を 発 now す る ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス ベ type 5 ク タ ー AAV5 - QBP1 を make し, postnatal 7 齢 の R6/2 マ ウ ス の piece article side body に AAV5 - QBP1 を し injection line, but 伝 treatment を っ た. When 経 に immune dyeing line を っ た results, AAV5 BP1 infected cells で の PolyQ seal in body formation rate は コ ン ト ロ ー ル の AAV5 - GFP infected cells に than べ 齢 13.7% vs 36.0%, 4 weeks, 8 weeks 齢 vs68.5%, 14 weeks 齢 44.5% vs 33.7% 73.8%と noted that な reduced を recognition めた. Side, 3. PolyQ agglutination resistance against low molecular compound の ハ イ ス ル ー プ ッ ト ス ク リ ー ニ ン グ を line っ て お り, こ れ ま で に approximately 46000 compounds か ら about 100 kinds の new rules PolyQ を agglutination resistance against compounds with fixed し て い る. こ れ ら の 1 ヒ ッ ト compound に つ い て, PolyQ diseases モ デ ル シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ に す seaborne る treatment services fruit を beg し 検, compound eye - sex を intentionally に inhibit す QAI1 る compounds, QAI2 を with fixed し た. The above <s:1> results された ら and the possibility of PolyQ disease heritage 伝 for treatment が show された. Youdaoplaceholder0, new regulations on PolyQ agglutination harmful compounds また PolyQ disease treatment drugs リ ド ド compounds と て て expectations される.

项目成果

Soluble polyglutamine oligomers formed prior to inclusion body formation are cytotoxic.

• DOI: 10.1093/hmg/ddm311
• 发表时间: 2008-02
• 期刊: Human molecular genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Toshiaki Takahashi;S. Kikuchi;S. Katada;Y. Nagai;M. Nishizawa;O. Onodera

Protein transduction domain-mediated delivery of QBP1 suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration in vivo

• DOI: 10.1038/sj.mt.6300045
• 发表时间: 2007-02-01
• 期刊: MOLECULAR THERAPY
• 影响因子: 12.4
• 作者: Popiel, H. Akiko;Nagai, Yoshitaka;Toda, Tatsushi
• 通讯作者: Toda, Tatsushi

Toxic conformers of the soluble polyglutamine protein formed in vitro and in vivo.

可溶性聚谷氨酰胺蛋白在体外和体内形成的有毒构象异构体。

• 发表时间: 2007
• 作者: 久保寺隆行;横田隆徳;水澤英洋;Y. Nagai
• 通讯作者: Y. Nagai

神経変性疾患のサイエンス

神经退行性疾病科学

• 作者: Watanabe;M;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;Kozo Morimoto;Toshiki Yabe;Toshiki Yabe;菊地 真吾;Toshiki Yabe;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;H.A.Popiel;I.Mizuta;H.Xiong;T.Chiyonobu;N.Fujikake;S.Kariya;Y.Nagai;I.Mizuta;水澤英洋;葛原茂樹;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

Molecular interaction between fukutin and POMGnTl in the glycosylation pathway of α-dystroglycan.

α-肌营养不良聚糖糖基化途径中 fukutin 和 POMGnTl 之间的分子相互作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemical Biophysical Research Communications 350・4
• 作者: Mori K;Iijima M;Koike H;Hattori N;Tanaka F;Watanabe H;Katsuno M;Fujita A;Aiba I;Ogata A;Saito T;Asakura K;Yoshida M;Hirayama M;Sobue G;田中恵子;Takahashi T;H.Xiong
• 通讯作者: H.Xiong