ミスフォールディング病に対する内在性分子シャペロン発現誘導による治療法開発

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近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、タンパク質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。研究代表者らは分子シャペロン群の発現を制御する熱ショック転写因子(HSF)の活性化に着目し、これまでに4種類のdHSFスプライシングアイソフォームを同定し(FEBS Lett, 2005)、またHSF活性化剤である17-AAGが内在性分子シャペロン群の発現を誘導し、PolyQ病モデルショウジョウバエの凝集体形成・神経変性を抑制することを見出した(J Biol Chem, 2008)。本研究では、これらのミスフォールディング・凝集に起因する神経変性疾患おけるストレス応答メカニズムの解明、共通の治療法開発を目的として研究を行った。ミスフォールドタンパク質蓄積に対するHSFスプライシングの意義を解明するために、4種類のdHSFスプライシングアイソフォームを発現するトランスジェニックショウジョウバエを作製し、様々な疾患モデルショウジョウバエに対する効果を検討した。その結果、dHSFa-dいずれのアイソフォームでも前頭側頭葉変性症モデルの複眼変性を抑制したが、ポリグルタミン病モデルの複眼変性を増悪させたことから、蓄積する基質タンパク質の種類によってストレス応答のメカニズム、dHSFアイソフォームの転写標的分子シャペロンが異なる可能性が考えられた。