脂肪酸受容体を介する脂肪細胞機能調節機構の解明

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オーファン受容体のリガンド探索研究の成果として、我々は、GPR120が長鎖不飽和脂肪酸をリガンドとする受容体であり、腸内分泌物質に発現しGLP-1の分泌に関与する重要な代謝調節受容体であることを見いだした。またCCKの分泌にも関与する事を見いだした。このGPR120が各種脂肪組織に発現していることをmRNAレベルで確認した。さらに、GPR120の脂肪細胞におけるmRNA量をリアルタイムPCRで検討したところ、分化過程に対応して発現量が増加することを確認できた。また、分化過程の様々な時期にGPR120を活性化する脂肪酸(α-リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸)または活性化しない脂肪酸(オクタン酸など)を添加して、脂肪細胞の分化に及ぼす作用を検討した。その結果、GPR120を活性化する脂肪酸のみが細胞内への脂肪の蓄積及び増殖の抑制の両方に強く関与していることが明らかになった。一方で、GPR120に対するsiRNAを投与したところ、脂肪細胞への分化の抑制が認められた。このことから、GPR120は、脂肪細胞の分化過程に重要な役割を果たす受容体であることが示唆された。また、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌にも作用する事を見いだした。GPR120に特異的なアゴニスト、アンタゴニストの探索のため、化合物スクリーニングを行った結果、GPR120に特異性を有する天然物由来の化合物を見いだした。さらに、GPR120ノックアウトマウスの作成にも成功し、GPR120の発現の有無による脂肪組織レベルでの変化と、特異的化合物を用いたGPR120の機能解析とを行った。