脳におけるグリア伝達物質(D-セリン)の機能解析

大脑中神经胶质递质（D-丝氨酸）的功能分析

• 批准号: 18053008
• 负责人: 森 寿
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18053008/
• 关键词: D-セリン; セリンラセマーゼ; NMDA受容体; 遺伝子ノックアウトマウス; 神経細胞死; アストロサト; 遺伝子操作マウス; Cre; ES細胞

D-セリンは、グリア細胞由来神経伝達物質としてNMDA型グルタミン酸受容体の活性制御に関わると共に、神経細胞死や統合失調症などの脳病態にも関わる可能性があると示唆されてきた。しかしながら個体レベルでのD-セリンの機能は必ずしも明確になっていなかった。そこで、本研究では、D-セリンの機能を個体レベルで検証することを目的とし、D-セリンの合成を担うセリンラセミ化酵素(SR)遺伝子のノックアウト(KO)マウスを作製し解析した。SR-KOマウス系統では、ホモ接合体が得られWestern blot法によりSR蛋白質の消失を確認した。この結果から、SRは生存や発達や繁殖には必須でないことが分かった。また、脳内D-セリン量を測定したところ、野生型マウスの1/10程度に低下していた。従って、SRが脳内D-セリンの主要な合成酵素である事が明らかになった。SR-KOマウスを陰性コントロールとして、野生型マウスにおけるSRの発現分布を調べたところ、成体マウスでは終脳を中心とした神経細胞に発現していた。細胞マーカーを用いた解析により、大脳皮質や海馬においてはグルタミン酸作動性神経細胞、線条体においてはGABA作動性神経細胞に主に発現している事を見出した。さらに、SR-KOマウスにおけるNMDA受容体の機能を調べるために、大脳皮質内にNMDAを直接注入して観察されるNMDA依存的な興奮性神経細胞死を観察したところ、KOマウスでは、傷害領域が野生型に比べて有意に縮小していた。NMDAとD-セリンを共注入するとこの効果は検出されなかった事から、SRにより合成されるD-セリンが、個体レベルでNMDA受容体の機能制御に関わる事を明らかにした。これらの結果とSRが神経細胞に存在する事から、D-セリンは神経細胞由来神経機能修飾因子と考えられた。

D-cell-derived neurotransmitter substances and NMDA-type neurotransmitter receptors are associated with the possibility of neurocell death and schizophrenia. The function of the D-ring must be clearly defined. In this study, the function of D-cycline was investigated individually, and the synthesis of D-cycline was analyzed. SR-KO system was identified by Western blot. The result is that the SR must survive and reproduce. The amount of D-2 in the wild type was 1/10 lower than that in the wild type. The main enzymes in the D-chain are D-chain and SR-chain. SR-KO gene expression is regulated by the gene expression of SR-KO gene. The cells were analyzed in the cortex and hippocampus. The cells were activated by GABA. The cells were activated by GABA. NMDA receptor function is modulated by direct injection of NMDA into the cortex. The effect of NMDA D-cell co-injection is that it is related to the functional control of NMDA receptors. The results of this study are as follows: (1) The expression of D-type protein in neurons is related to the function of neurons.

项目成果

脳神経科学イラストレイテッド改訂第2版、(分担執筆)序論(p20-41),神経伝達物質と受容体(p197-203)

《神经科学图解》第二修订版，（合着）简介（第 20-41 页）、神经递质和受体（第 197-203 页）

• 发表时间: 2006
• 作者: Zhao;Y. L. and Mori;H.;森 寿
• 通讯作者: 森 寿

Study of D-serine function in vivo by establishing and analysis of serine racemase knockout mouse

通过丝氨酸消旋酶敲除小鼠的建立和分析研究D-丝氨酸的体内功能

• 发表时间: 2007
• 作者: Zhao;Y. L. and Mori;H.
• 通讯作者: H.

セリンラセマーゼノックアウトマウスを用いた脳内D-セリンの機能解析

使用丝氨酸消旋酶敲除小鼠进行大脑中 D-丝氨酸的功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: S;Ito;et. al.;崎村 建司;渡邊 裕美;趙 英らん
• 通讯作者: 趙 英らん

Effects of FAK ablation on cerebellar foliation, Bergmann glia positioning and climbing fiber territory on Purkinje cells

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2008.06069.x
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 3.4
• 作者: Watanabe, Fumihiro;Miyazaki, Taisuke;Mishina, Masayoshi
• 通讯作者: Mishina, Masayoshi

Role of D-serine in the mammalian brain

D-丝氨酸在哺乳动物大脑中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: BRAIN and NERVE 59
• 作者: Watanabe;F.;Miyazaki;T.;Takeuchi;T.;Fukaya;M.;Nomura;T.;Noguchi;S.;Mori;H.;Sakimura;K;Watanabe M.;Mishina;M;Zhao YL. Mori H.
• 通讯作者: Zhao YL. Mori H.