細胞外マトリックス構築と細胞へのシグナル伝達制御におけるバーシカンの役割

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1.Cspg2^<flox/flox>マウス系列とPrxl-Creマウスとを交配させ、間充織特異的にバーシカン発現を欠失するマウスを作製し、解析を行ったところ、同コンディショナルノックアウトマウスは正常に出生したが生後4週頃より後肢の指に変形が出現した。また、ROSA26マウス系列とPrx1-Creマウスとを交配させprx1プロモーターの活性を経時的に解析したところ、生後2週の骨軟骨膜にも発現することがわかった。現在、指の異常の発症機構を探索中である。2.バーシカンのG1ドメイン内のAサブドメインを欠失したノックインマウスの解析を行い、同マウスが胎生期10.5-出生までの間に心形成不全によって死亡することを見出した。同マウスでは心臓の基本構造の形成に異常はないが、心室壁の拡張が観察され、これに伴う心不全が死因と考えられた。心拡張発症機構に関しては、細胞外マトリックス内のBMPとTGFbetaの貯留量およびこれら分子のシグナル伝達の異常にもとづく心筋細胞の分化障害が原因と考えられた(論文投稿中)。3.軟骨は多量のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンを含む。軟骨細胞のCS合成を司る糖転移酵素群に関して検討し、CSN-アセチルガラクトサミン転移酵素-1(CSGa1NAcT-1)がCS合成の鍵を握る酵素であることを明らかにした(Sakai,K.,et a1.,J Biol Chem.,2007)。4.バーシカンは軟骨の初期発生に必須の分子であり、軟骨発生・分化におけるBMPの作用機序の研究はバーシカンの軟骨発生における役割の研究に深く関与すると考えられる。本研究に関連する研究成果として、軟骨分化を促進するBMPのシグナル伝達経路を解析し、同リセプターに結合する分子としてSplicing factor 3bを同定した。