バーシカンコンドロイチン硫酸の生体内機能

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バーシカンは細胞外マトリックスに存在する巨大なコンドロイチン硫酸(chondroitin sulfate、CS)プロテオグリカンで、細胞外マトリックスのダイナミズムを司ると考えられている。本研究の目的は、バーシカンが持つCS鎖の生体内機能を解明することである。平成21年度の成果を以下に記す。発生期四肢の間葉系細胞に特異的にバーシカンの発現を欠損するPrx1-Cre/Cspg2<flox/flox>マウスを解析したところ、同変異マウスは正常に出生するが下肢足指の変形が観察された。組織学的解析から足指の変形の本体は異所性の肥大軟骨細胞結節の形成と関節表面の傾斜であり、これらの変異の原因が軟骨分化の遅延とこれによるInterzone(将来関節を形成する部位)の形成不全によることがわかった。バーシカン欠損による軟骨分化遅延機構を解析する目的でmicromass culture系を用いてシグナル分子やそのリセプターの分布を検討したところ、バーシカンがTGF-βの細胞外局在を制御するころが明らかとなった。当該機能はバーシカンのCS鎖によるものではないことがわかった(論文投稿中)。現在、バーシカンによるTGF-βシグナル制御機構を解析中である。CS鎖糖鎖骨格の合成に関与する糖転移酵素は現在6種類知られている。我々はこれらのうち3つの遺伝子酵素群のノックアウトマウスの作製と解析を遂行してきた。表現型は認められないか、あってもごく軽度であり、これらの観察結果は6種類の糖転移酵素に機能的相補性があることを示唆している。今後はこれらのマウスに病態を作製して表現型が出現するか否かを判定するとともにダブルノックアウトマウスの作製と解析を通じて酵素群の生体内における役割の解析を行う予定である。