フラビウイルスコア蛋白質の核内移行と病原性発現

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C型肝炎ウイルス(HCV)に感染すると肝硬変を経て高率に肝細胞癌を発症する。我が国には2百万人ものHCV感染者が存在すると推定され、既感染者に対する有効な肝癌進展阻止法の開発が急務である。近年、特定のクローン(JFH-1株)を用いたHCVの増殖系が確立されたものの、未だHCVの感染機構の詳細は明らかにされていない。HCVのコア蛋白質を発現するトランスジェニックマウスは、インスリン抵抗性や脂肪肝を経て肝細胞癌を発症する。コア蛋白質はウイルス粒子の構成因子であるが、一部は核やミトコンドリアへ移行する。これまでに我々は、HCVの病原性発現におけるコア蛋白質の核移行の重要性を明らかにしてきた。今年度は、HCVコア蛋白質の成熟機構と病原性発現の関連を解析した。HCVのコア蛋白質は、宿主のシグナルペプチダーゼによって前駆体蛋白質から切り出され、そのシグナル配列がシグナルペプチドペプチダーゼ(SPP)によって切断されて成熟する。しかしながら、ヒト細胞内での正確な切断部位や、粒子形成におけるSPPによる切断の役割は明らかにされていない。そこで、コア蛋白質の細胞内局在とウイルス増殖におけるSPPによる切断の生物学的意義を解析した。成熟コア蛋白質は界面活性剤耐性膜画分(DRM)にも検出されたが、SPPに耐性を示す変異コア蛋白質はDRMには存在しなかった。また、同様の変異を導入したHCVのJFH1株では、ウイルスの放出量が顕著に減少したことから、SPPによるコア蛋白質のプロセッシングは、HCVの粒子形成に重要な役割を演じていることが示された。