神経変性疾患、特にリソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について

自噬在神经退行性疾病尤其是溶酶体贮积病发病机制中的作用

• 批准号: 19044023
• 负责人: 小池 正人
• 金额: $ 3.52万
• 依托单位: Juntendo University (2008)Osaka University (2007)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044023/
• 关键词: リソソーム; オートファジー; カテプシン; ダブルノックアウトマウス; LC3; p62; ユビキチン; オートフアジー; ノックアウトマウス; GROD; A170; SOSTM1

本年度新たにカテプシンDとp62とのダブルノックアウトマウスを作成することに成功したが、神経病理学的所見はカテプシンD単独欠損マウスと異なる点は見いだすことが出来なかった。一方最近様々なリソソーム蓄積症においてオートファジーが抑制されているという報告が相次いでいる。カテプシンD欠損マウスにて、ユビキチン・p62強陽性の構造物が存在する理由として、当初オートファジーの阻害された結果蓄積している構造物と考えられたが、申請者らがカテプシンDとAtg7およびp62とのダブルノックアウトマウスを用いて遺伝学的に解析したところ、カテプシンD欠損マウスのこのようなユビキチン陽性の構造物は、オートファジー依存的にむしろ増大し、p62の有無に影響されないことから、これらの構造物はKomatsuらがAtg7欠損マウスで報告した凝集体とは全く別の構造物であることを強く示唆する結果を得た (Koike et.al.., 投稿準備中) 。また、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウス神経細胞体においては異常なリソゾーム様構造物の蓄積がカテプシンD単独欠損マウスと同様認められた。これはカテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスの異常なリソゾーム内にはエンドサイトーシスないしマクロオートファジー以外のオートファジー経路によりリソソームに取り込まれた基質が分解されずに蓄積している可能性がある。以上の着眼点を基に、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスとカテプシンD単独ノックアウトマウスを比較検討し、カテプシンD欠損マウスの病態形成におけるオートファジーの関与についてその実体を検討中である。

This year's new た に カ テ プ シ ン D と p62 と の ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made す る こ と に successful し た が 経 pathology, god can see は カ テ プ シ ン D 単 owe loss alone マ ウ ス と different な る point は see い だ す こ と が out な か っ た. A recent others 々 な リ ソ ソ ー ム accumulation syndrome に お い て オ ー ト フ ァ ジ ー が inhibit さ れ て い る と い い う report が phase time で い る. カ テ プ シ ン D owe loss マ ウ ス に て, ユ ビ キ チ ン p62, strong positive の structure exist が す る reason と し て, original オ ー ト フ ァ ジ ー の resistance against さ れ た result accumulation し て い る structure と exam え ら れ た が, applicants ら が カ テ プ シ ン D と Atg7 お よ び p62 と の ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て に 伝 learn Parsing し た と こ ろ, カ テ プ シ ン D owe loss マ ウ ス の こ の よ う な ユ ビ キ チ ン positive の structure は, オ ー ト フ ァ ジ ー dependent に む し ろ raised し, p62 の presence of に influence さ れ な い こ と か ら, こ れ ら の structure は Komatsu ら が Atg7 owe loss マ ウ ス で report し た coagulation collective と は く all don't の structure で あ る Youdaoplaceholder2 とを strong く suggests する results を to た (Koike et al.) Submission is in preparation. ま た, カ テ プ シ ン D/Atg7 ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス god 経 cell body に お い て は abnormal な リ ソ ゾ ー ム others structure の accumulation が カ テ プ シ ン D 単 owe loss alone マ ウ ス と with others to recognize め ら れ た. こ れ は カ テ プ シ ン D/Atg7 ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の abnormal な リ ソ ゾ ー ム within に は エ ン ド サ イ ト ー シ ス な い し マ ク ロ オ ー ト フ ァ ジ ー outside の オ ー ト フ ァ ジ ー 経 road に よ り リ ソ ソ ー ム に take り 込 ま れ が た matrix decomposition さ れ ず に accumulation し て い る possibility が あ る. Above の focus を に, カ テ プ シ ン D/Atg7 ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と カ テ プ シ ン D 単 alone ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を beg し 検, カ テ プ シ ン D owe loss マ ウ ス の pathological form に お け る オ ー ト フ ァ ジ ー の masato and に つ い て そ の be body を 検 beg in で あ る.

项目成果

マウス脳におけるカテプシンDの再取り込み

小鼠大脑组织蛋白酶 D 的再摄取

• 发表时间: 2008
• 作者: 柴田昌宏;ら
• 通讯作者: ら

Selective autophagy regulates formation of cytoplasmic inclusions.

选择性自噬调节细胞质内含物的形成。

• 发表时间: 2007
• 作者: Komatsu;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Autophagy-physiology and pathophysiology.

自噬生理学和病理生理学。

• DOI: 10.1007/s00418-008-0406-y
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY
• 影响因子: 2.3
• 作者: Uchiyama, Yasuo;Shibata, Masahiro;Koike, Masato;Yoshimura, Kentaro;Sasaki, Mitsuho
• 通讯作者: Sasaki, Mitsuho

Human herpesvirus-6 induces MVB formation and virus egress occ urs via an exosomal release pathway

人类疱疹病毒 6 诱导 MVB 形成并通过外泌体释放途径发生病毒排出

• 发表时间: 2008
• 期刊: Traffic 9
• 作者: Mori Y;Koike M;et.al.(equal contributors)
• 通讯作者: et.al.(equal contributors)

RGS18 acts as a negative regulator of osteoclastogenesis by modulating acid-sening OGR1/NFAT signaling pathway.

RGS18 通过调节酸敏感 OGR1/NFAT 信号通路作为破骨细胞生成的负调节因子。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Bone Miner Res. 22
• 作者: Iwai;et. al.
• 通讯作者: et. al.