神経変性疾患、特にリソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について

点击翻译按钮获取中文摘要

本年度新たにカテプシンDとp62とのダブルノックアウトマウスを作成することに成功したが、神経病理学的所見はカテプシンD単独欠損マウスと異なる点は見いだすことが出来なかった。一方最近様々なリソソーム蓄積症においてオートファジーが抑制されているという報告が相次いでいる。カテプシンD欠損マウスにて、ユビキチン・p62強陽性の構造物が存在する理由として、当初オートファジーの阻害された結果蓄積している構造物と考えられたが、申請者らがカテプシンDとAtg7およびp62とのダブルノックアウトマウスを用いて遺伝学的に解析したところ、カテプシンD欠損マウスのこのようなユビキチン陽性の構造物は、オートファジー依存的にむしろ増大し、p62の有無に影響されないことから、これらの構造物はKomatsuらがAtg7欠損マウスで報告した凝集体とは全く別の構造物であることを強く示唆する結果を得た (Koike et.al.., 投稿準備中) 。また、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウス神経細胞体においては異常なリソゾーム様構造物の蓄積がカテプシンD単独欠損マウスと同様認められた。これはカテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスの異常なリソゾーム内にはエンドサイトーシスないしマクロオートファジー以外のオートファジー経路によりリソソームに取り込まれた基質が分解されずに蓄積している可能性がある。以上の着眼点を基に、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスとカテプシンD単独ノックアウトマウスを比較検討し、カテプシンD欠損マウスの病態形成におけるオートファジーの関与についてその実体を検討中である。