酸化ストレスセンサーKeap1のストレス応答機構

氧化应激传感器Keap1的应激反应机制

基本信息

批准号：
19045005
负责人：
小林聡
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Doshisha University (2008)Tohoku University (2007)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

Keap1-Nrf2システムは, 生体の酸化ストレス・親電子性物質応答に関わる遺伝子発現制御システムである。Keap1は酸化ストレスに対するセンサーであり, 一方Nrf2は酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。最近申請者は, 酸化ストレスセンサーであるKeap1が, Cul3型ユビキチンライゲースのアダプターとしての機能も持ち, 転写因子Nrf2をプロテアソーム依存的にすみやかに分解していることを, 世界に先駆けて明らかにした。さらに, 酸化ストレスによるNrf2の活性化の実態は, Keap1-Cul3ユビキチンライゲースによる分解抑制からの脱抑制であることを示していた。本研究では, Keap1による酸化ストレス感知機構の分子機構ついて解析を行った。Keap1は分子内のシステイン残基で酸化ストレスを感知するが, それがいかにNrf2の活性化につながるかは不明であった。Keap1とNrf2の相互作用について検討した結果, Nrf2のNeh2ドメイン内にあるDLGモチーフとETGEモチーフがそれぞれKeap1のDGRドメインと相互作用することを見出した。DLG-DGR間の結合親和性はETGE-DGR間よりも低く, この結合が解離するとNrf2のユビキチン化が阻害され, 安定化することを見出した。したがって, 酸化ストレスによるNrf2の活性化機構の実態は, Keap1のシステイン残基の酸化修飾によりKeap1二量体の構造変換をもたらし, DLG-DGR間の結合が解離することにあるという申請者の仮説を支持した。さらにこの相互作用を競合阻害する因子として, 細胞内のバルクなタンパク質分解に関わるp62を同定し, p62の蓄積がNrf2を活性化することを見出した。すなわち, オートファジーと酸化ストレス応答とのクロストークの存在を示唆した。

KEAP1-NRF2系统是一种基因表达控制系统，涉及活生物体中氧化应激和亲电物质的反应。 KEAP1是氧化应激的传感器，而NRF2则是激活氧化应激防御基因表达的转录因子。最近，申请人透露，氧化应激传感器KEAP1也是CUL3型泛素连接酶的适配器，并以蛋白酶体依赖性方式迅速分解了转录因子NRF2。此外，结果表明，通过氧化应激对NRF2的实际激活是抑制Keap1-Cul3泛素连接酶抑制降解的抑制作用。在这项研究中，我们通过KEAP1分析了氧化应激感应机制的分子机制。 Keap1在分子内的半胱氨酸残基上感受氧化应激，但尚不清楚这如何导致NRF2的激活。在检查了KEAP1与NRF2之间的相互作用后，我们发现NRF2 NEH2域中的DLG基序和ETGE基序分别与Keap1的DGR结构域相互作用。 DLG-DGR之间的结合亲和力低于ETGE-DGR之间的结合亲和力，并且发现该键的解离抑制了NRF2的泛素化并稳定下来。因此，我们支持申请人的假设：NRF2通过氧化应激的激活机理通过KEAP1中半胱氨酸残基的氧化修饰而导致KEAP1二聚体的结构转化，并且DLG-DGR之间的结合分离。此外，我们确定了p62，该p62是这种相互作用的竞争性抑制剂，与细胞内的大量蛋白水解有关，发现p62积累激活了NRF2。也就是说，它表明自噬和氧化应激反应之间存在串扰。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Different electrostatic Potentials define ETGE and DLG motifs as hinge and latch in oxidative stress response

DOI：
10.1128/mcb.00753-07
发表时间：
2007-11-01
期刊：
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
影响因子：
5.3
作者：
Tong, Kit I.;Padmanabhan, Balasundaram;Yamamoto, Masayuki
通讯作者：
Yamamoto, Masayuki

Keap1 regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells

DOI：
10.1021/bi800199z
发表时间：
2008-06-10
期刊：
BIOCHEMISTRY
影响因子：
2.9
作者：
Kusano, Yuri;Horie, Shunsuke;Uchida, Koji
通讯作者：
Uchida, Koji

Carnosic acid, a catechol-type electrophilic compound, protects neurons both in vitro and in vivo through activation of the Keap1/Nrf2 pathway via S-alkylation of targeted cysteines on Keap1

DOI：
10.1111/j.1471-4159.2007.05039.x
发表时间：
2008-02-01
期刊：
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
影响因子：
4.7
作者：
Satoh, Takumi;Kosaka, Kunio;Lipton, Stuart A.
通讯作者：
Lipton, Stuart A.

Subcellular localization and cytoplasmic complex status of endogenous Keap1

DOI：
10.1111/j.1365-2443.2007.01118.x
发表时间：
2007-10-01
期刊：
GENES TO CELLS
影响因子：
2.1
作者：
Watai, Yoriko;Kobayashi, Akira;Yamamoto, Masayuki
通讯作者：
Yamamoto, Masayuki

老化をもたらす酸化ストレスに対する生体防御機構

针对导致衰老的氧化应激的生物防御机制

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watai;Y.;*Kobayashi;A.;Nagase;H.;Mizukami;M.;McEvoy;J.;Singer;J.D.;Itoh;K.;and *Yamamoto;M.;小林聡
通讯作者：
小林聡

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通讯作者：
小林聡