酸化ストレスセンサーKeap1のストレス応答機構

氧化应激传感器Keap1的应激反应机制

• 批准号: 19045005
• 负责人: 小林 聡
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Doshisha University (2008)Tohoku University (2007)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19045005/
• 关键词: 酸化ストレス; センサー; タンパク質構造; ユビキチン; シグナル伝達; ストレス; 蛋白質; ストレス感知

Keap1-Nrf2システムは, 生体の酸化ストレス・親電子性物質応答に関わる遺伝子発現制御システムである。Keap1は酸化ストレスに対するセンサーであり, 一方Nrf2は酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。最近申請者は, 酸化ストレスセンサーであるKeap1が, Cul3型ユビキチンライゲースのアダプターとしての機能も持ち, 転写因子Nrf2をプロテアソーム依存的にすみやかに分解していることを, 世界に先駆けて明らかにした。さらに, 酸化ストレスによるNrf2の活性化の実態は, Keap1-Cul3ユビキチンライゲースによる分解抑制からの脱抑制であることを示していた。本研究では, Keap1による酸化ストレス感知機構の分子機構ついて解析を行った。Keap1は分子内のシステイン残基で酸化ストレスを感知するが, それがいかにNrf2の活性化につながるかは不明であった。Keap1とNrf2の相互作用について検討した結果, Nrf2のNeh2ドメイン内にあるDLGモチーフとETGEモチーフがそれぞれKeap1のDGRドメインと相互作用することを見出した。DLG-DGR間の結合親和性はETGE-DGR間よりも低く, この結合が解離するとNrf2のユビキチン化が阻害され, 安定化することを見出した。したがって, 酸化ストレスによるNrf2の活性化機構の実態は, Keap1のシステイン残基の酸化修飾によりKeap1二量体の構造変換をもたらし, DLG-DGR間の結合が解離することにあるという申請者の仮説を支持した。さらにこの相互作用を競合阻害する因子として, 細胞内のバルクなタンパク質分解に関わるp62を同定し, p62の蓄積がNrf2を活性化することを見出した。すなわち, オートファジーと酸化ストレス応答とのクロストークの存在を示唆した。

Keap1 - Nrf2 シ ス テ ム は, living body の acidification ス ト レ ス, electrophilic sexual material 応 answer に masato わ る posthumous son 伝 発 now suppression シ ス テ ム で あ る. Keap1 は acidification ス ト レ ス に す seaborne る セ ン サ ー で あ り, one party Nrf2 は acidification ス ト レ ス defense heritage 伝 son の 発 now を activeness す る planning write factor と し て function す る. Applicants は recently, acidification ス ト レ ス セ ン サ ー で あ る Keap1 が, type Cul3 ユ ビ キ チ ン ラ イ ゲ ー ス の ア ダ プ タ ー と し て の function も ち to have, planning to write factor Nrf2 を プ ロ テ ア ソ ー ム dependent に す み や か に decomposition し て い る こ と を, first world に 駆 け て Ming ら か に し た. さ ら に, acidification ス ト レ ス に よ る Nrf2 の activeness の be は, Keap1 - Cul3 ユ ビ キ チ ン ラ イ ゲ ー ス に よ る decomposition inhibition か ら の derepression で あ る こ と を shown し て い た. In this study, で で, Keap1による acidification ストレス sensing mechanism で molecular mechanism て て analysis を line った. Keap1 は intramolecular の シ ス テ イ ン residues で acidification ス ト レ ス を perception す る が, そ れ が い か に Nrf2 の activeness に つ な が る か は unknown で あ っ た. Keap1 と Nrf2 の interaction に つ い て beg し 検 た results, Nrf2 の Neh2 ド メ イ ン within に あ る DLG モ チ ー フ と ETGE モ チ ー フ が そ れ ぞ れ Keap1 の DGR ド メ イ ン と interaction す る こ と を shows し た. DLG - DGR の combined with affinity between は ETGE - between DGR よ り も low く こ の combining が dissociation す る と Nrf2 の ユ ビ キ チ ン change が resistance against さ れ, stabilization す る こ と を shows し た. し た が っ て, acidification ス ト レ ス に よ る Nrf2 の activeness institutions の be は, Keap1 の シ ス テ イ ン residues の acidification modified に よ り Keap1 2 quantity body の structural variations in を も た ら し, DLG - の combining が dissociation between DGR す る こ と に あ る と い う applicants の 仮 says を support し た. さ ら に こ の interaction を co-opetition resistance against す る factor と し て, intracellular の バ ル ク な タ ン パ ク qualitative decomposition に masato わ る p62 を with し, p62 の accumulation が Nrf2 を activeness す る こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0, <s:1> トファジ トファジ と と acidification ストレス応 answer と <s:1> ロスト ロスト ロスト を た を を を the existence of を indicates た.

项目成果

Nrf1 and Nrf2 Play Distinct Roles in Activation of Antioxidant Response Element-dependent Genes

• DOI: 10.1074/jbc.m804597200
• 发表时间: 2008-11-28
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ohtsuji, Makiko;Katsuoka, Fumiki;Yamamoto, Masayuki
• 通讯作者: Yamamoto, Masayuki

Structural insights into the similar modes of Nrf2 transcription factor recognition by the cytoplasmic repressor Keap 1

细胞质阻遏物 Keap 1 识别 Nrf2 转录因子相似模式的结构见解

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Synchrotron Radiat 15(Pt3)
• 作者: Padmanabhan B;Tong KI;Kobay ashi A;Yamamoto M;and Yokoyama S
• 通讯作者: and Yokoyama S

Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based Ub E3 ligase to regulate proteasomal degradation of Nrf2

氧化应激传感器 Keap1 作为基于 Cul3 的 Ub E3 连接酶的适配器来调节 Nrf2 的蛋白酶体降解

• 发表时间: 2007
• 作者: Tong Kl;et. al.;小林聡;小林 聡
• 通讯作者: 小林 聡

Carnosic acid, a catechol-type electrophilic compound, protects neurons both in vitro and in vivo through activation of the Keap1/Nrf2 pathway via S-alkylation of targeted cysteines on Keap1

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2007.05039.x
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Satoh, Takumi;Kosaka, Kunio;Lipton, Stuart A.
• 通讯作者: Lipton, Stuart A.

Keap1 regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells

• DOI: 10.1021/bi800199z
• 发表时间: 2008-06-10
• 期刊: BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Kusano, Yuri;Horie, Shunsuke;Uchida, Koji
• 通讯作者: Uchida, Koji