酸化ストレスセンサーKeap1のストレス応答機構

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Keap1-Nrf2システムは, 生体の酸化ストレス・親電子性物質応答に関わる遺伝子発現制御システムである。Keap1は酸化ストレスに対するセンサーであり, 一方Nrf2は酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。最近申請者は, 酸化ストレスセンサーであるKeap1が, Cul3型ユビキチンライゲースのアダプターとしての機能も持ち, 転写因子Nrf2をプロテアソーム依存的にすみやかに分解していることを, 世界に先駆けて明らかにした。さらに, 酸化ストレスによるNrf2の活性化の実態は, Keap1-Cul3ユビキチンライゲースによる分解抑制からの脱抑制であることを示していた。本研究では, Keap1による酸化ストレス感知機構の分子機構ついて解析を行った。Keap1は分子内のシステイン残基で酸化ストレスを感知するが, それがいかにNrf2の活性化につながるかは不明であった。Keap1とNrf2の相互作用について検討した結果, Nrf2のNeh2ドメイン内にあるDLGモチーフとETGEモチーフがそれぞれKeap1のDGRドメインと相互作用することを見出した。DLG-DGR間の結合親和性はETGE-DGR間よりも低く, この結合が解離するとNrf2のユビキチン化が阻害され, 安定化することを見出した。したがって, 酸化ストレスによるNrf2の活性化機構の実態は, Keap1のシステイン残基の酸化修飾によりKeap1二量体の構造変換をもたらし, DLG-DGR間の結合が解離することにあるという申請者の仮説を支持した。さらにこの相互作用を競合阻害する因子として, 細胞内のバルクなタンパク質分解に関わるp62を同定し, p62の蓄積がNrf2を活性化することを見出した。すなわち, オートファジーと酸化ストレス応答とのクロストークの存在を示唆した。