マクロファージ上のＴｏｌｌ様受容体４の機能にコアフコースが与える影響

核心岩藻糖对巨噬细胞Toll样受体4功能的影响

基本信息

批准号：
24790331
负责人：
小林聡
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790331/
关键词：
core fucose Toll-like receptor Core fucose

项目摘要

糖鎖はウイルスや細菌による感染における細胞との認識で重要な役割を果たす. 本研究は感染で重要な、自然免疫におけるToll様受容体(TLRs)へのコアフコース糖鎖付加による機能調節の分子機構の解明を目的とする. 申請者の所属研究チームでは、N型糖鎖にコアフコースを付加するフコース転移酵素(Fut8)の欠損マウスが肺気腫様の病態を示すことを明らかにしている. 肺気腫の形成には喫煙に加え、感染が重要で、マクロファージの機能不全の関与が知られており、肺気腫となるFut8欠損マウスの免疫細胞に機能異常が生じると仮説を立て、実験を行った. その結果、マクロファージに発現するTLR4へのコアフコース付加の減少により、その機能低下を引き起こすことを見出した. そこで本研究では、TLR4へのコアフコース付加による機能制御の機構の解明を目指す.本研究において、コアフコース付加の減少によるTLR4とそのリガンドのグラム陰性細菌の構成成分であるリポ多糖(LPS)に対する反応性の低下のメカニズムをさらに評価するために、TLR4の下流のシグナル伝達経路であるMyD88依存/非依存経路の両方のシグナル分子の活性化の確認を行った. その結果、MyD88依存/非依存経路ともに下流のシグナル分子の活性化が抑制されていた. この結果から、コアフコース付加の減少によりTLR4とLPSとの結合が障害されていることが疑われたため、蛍光標識されたLPSを用いてその結合について評価を試みたが、蛍光強度の問題等で確認できなかった. 本年度には、コアフコース付加の減少によるTLR4の細胞表面への局在への影響を確認するために、蛍光標識されたTLR4発現するコアフコース欠損細胞を、レトロウィルスを用いた遺伝子導入により確立した.

糖基化在识别病毒和细菌感染中的细胞中起着重要作用。这项研究旨在通过在先天免疫中添加核心富藻糖基化来阐明功能调节的分子机制，这对感染很重要。申请人的研究团队透露，缺乏岩藻糖转移酶（FUT8）的小鼠为N型聚糖增添了核心Fucose，表现出肺气肿样病理学。除吸烟外，感染对于肺气肿的形成很重要，众所周知，涉及巨噬细胞功能障碍，并进行了实验。我们假设FUT8缺陷型小鼠的免疫细胞成为肺气肿，这是由于在巨噬细胞中表达的TLR4添加核心岩藻糖的降低引起的，导致功能下降。因此，在这项研究中，我们旨在通过向TLR4添加核心岩藻糖来阐明功能调节的机制。在这项研究中，为了进一步评估TLR4及其配体向脂多糖（LPS）的反应性降低的机制，这是革兰氏阴性细菌的成分，这是由于核心岩糖的增加而导致的，我们证实了MyD88依赖性和独立的路径的激活，并依赖于MyD88依赖性路径，并具有信号传播。结果，在MyD88依赖性和独立的途径中抑制了下游信号分子的激活。从此结果，人们怀疑TLR4和LP之间的结合因添加核心岩藻糖的降低而受到损害，因此我们尝试使用荧光标记的LPS评估其结合，但是由于荧光强度的问题，我们无法确认这一点。在今年，为了确认添加减少的核心岩藻糖对TLR4在细胞表面的定位的影响，通过逆转录病毒基因转移建立了荧光标记的表达TLR4的核心纤维糖不足细胞。

项目成果

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专利数量（0）

Therapeutic effects of glycosaminoglycans on elastase-induced emphysema in mice.

糖胺聚糖对弹性蛋白酶诱导的小鼠肺气肿的治疗作用。

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
2. Kobayashi. S.;Fujinawa. R.;Kobayashi. S.;Gao. C.;Ota. F.;Kitazume. S.;Angata. T.;Yoshida. K.;Yoshida. T.;Betsuyaku. T.;and Taniguchi. N.
通讯作者：
and Taniguchi. N.

Therapeutic effects of glycosaminoglycans on elastase-induced emphysema in mice

糖胺聚糖对弹性蛋白酶诱导的小鼠肺气肿的治疗作用

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Satoshi Kobayashi;Reiko Fujinawa;Shiho Kobayashi;Congxiao Gao;Fumi Ota;Shinobu Kitazume;Takashi Angata;Keiichi Yoshida;Takayuki Yoshida;Tomoko Betsuyaku;and Naoyuki Taniguchi
通讯作者：
and Naoyuki Taniguchi

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通讯作者：
小林聡