TRAF6シグナル経路による炎症性発がんの制御

TRAF6信号通路调控炎症癌变

基本信息

  • 批准号:
    20012042
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2008 至 2009
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

TLRシグナルを制御する細胞質内分子FLN29やSOCS1の抗腫瘍免疫や炎症性発がんにおける意義を解明するため、以下の実験を行った。(1)myeloid系細胞特異的SOCS1欠損(SOCS1-cKO)マウスを作製し、突然変異誘発剤と腸炎誘導剤(DMH+DSS)による大腸がんの炎症性発がんモデル実験を行ったところ、SOCS1-cKOマウスは発がん抵抗性を示し腫瘍数が減少することを見いだした。また、B16メラノーマ細胞の移植モデルでも、SOCS1-cKOマウスで腫瘍体積の減少と生存率の上昇を認めた。この作用はIFNγ欠損背景ではみられないことから、SOCS1欠損マクロファージや樹状細胞がIFNγを介してTh1型ヘルパーT細胞を積極的に誘導してCTLを活性化するものと考えられた。また、マクロファージ自身もNO産生が増加しており、腫瘍障害活性は亢進していた。従って、マクロファージや好中球でのSOCS1欠損は、炎症性発がんの促進よりも、むしろ抗腫瘍免疫応答の増強につながることが明らかとなった。(2)一方、TRAF6の負の制御因子であるFLN29の欠損マウスを作製し、骨髄細胞より分化誘導した樹状細胞(BMDC)のリポ多糖LPSの応答性を解析したところ、TNF、IL-6などの炎症性サイトカインの産生亢進とLPSショック感受性の亢進が認められた。さらに、FLN29欠損線維芽細胞では、RNAウイルス(VSV)感染や二本鎖RNA(polyI:C)刺激によるI型IFNの産生が亢進し、VSV感染に対する抵抗性の増強を認めた。しかし、FLN29欠損マウスにB16メラノーマ細胞を移植したところ、腫瘍体積や生存率に有意な差は認められなかった。
To clarify the significance of FLN29 and SOCS1 in anti-tumor immune and inflammatory response to TLR (1)Myeloid cell-specific SOCS1 deficiency (SOCS1-cKO) is the key factor to control, induce and induce inflammation in the colon. The decrease of tumor volume and the increase of survival rate of SOCS1-cKO cells were recognized. This effect is due to IFNγ deficiency, SOCS1 deficiency, dendritic cells mediated by IFNγ, Th1-type T cells, and CTL activation. The production of NO by the enzyme itself increases, and the activity of the tumor inhibitor increases. SOCS1 is a defective, inflammatory, and immune response to tumors. (2)A negative regulatory factor of TRAF6, FLN29, inhibits the production of LPS and the response of BMDC to LPS, TNF, IL-6 and LPS. In addition, FLN29 deficient line cells were found to have increased production of type I IFN in response to RNA (VSV) infection and RNA(poly I:C) stimulation, and increased resistance to VSV infection. FLN29 is not damaged, B16 cells are transplanted, tumor volume survival rate is significantly lower.

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Silencing of SOCS1 in macrophages suppresses tumor development by enhancing antitumor inflammation
  • DOI:
    10.1111/j.1349-7006.2009.01098.x
  • 发表时间:
    2009-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.7
  • 作者:
    Hashimoto, Masayuki;Ayada, Toranoshin;Yoshimura, Akihiko
  • 通讯作者:
    Yoshimura, Akihiko
Loss of Suppppressor of Cytokine Signaling 1 in Helper T Cells Leads to Defective Defective Th17 Differentiation by Enhancing Antagonistic Effects of IFN-{gamma} on STAT3 and Smads
辅助 T 细胞中细胞因子信号传导抑制因子 1 的缺失通过增强 IFN-{gamma} 对 STAT3 和 Smads 的拮抗作用导致 Th17 分化缺陷
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tanaka K;Takimoto T;Yoshimura A;Kobayashi T.;et.al.
  • 通讯作者:
    et.al.
TRAF6 and MEKK1 Play a Pivotal Role in the RIG-I-like Helicase Antiviral Pathway
  • DOI:
    10.1074/jbc.m806576200
  • 发表时间:
    2008-12-26
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Yoshida, Ryoko;Takaesu, Giichi;Kobayashi, Takashi
  • 通讯作者:
    Kobayashi, Takashi
SOCS1 regulates development of NKT cells.
SOCS1 调节 NKT 细胞的发育。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hashimoto M.;et. al.
  • 通讯作者:
    et. al.
RNAウイルス応答シグナルにおけるTRAF6および関連分子の役割【招待講演】
TRAF6及相关分子在RNA病毒应答信号中的作用【特邀报告】
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田賀悠記;大貫惇睦;他;T. Irifune;M.Sato(共著);小林隆志
  • 通讯作者:
    小林隆志
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    $ 6.91万
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