TRAF6シグナル経路による炎症性発がんの制御

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TLRシグナルを制御する細胞質内分子FLN29やSOCS1の抗腫瘍免疫や炎症性発がんにおける意義を解明するため、以下の実験を行った。(1)myeloid系細胞特異的SOCS1欠損(SOCS1-cKO)マウスを作製し、突然変異誘発剤と腸炎誘導剤(DMH+DSS)による大腸がんの炎症性発がんモデル実験を行ったところ、SOCS1-cKOマウスは発がん抵抗性を示し腫瘍数が減少することを見いだした。また、B16メラノーマ細胞の移植モデルでも、SOCS1-cKOマウスで腫瘍体積の減少と生存率の上昇を認めた。この作用はIFNγ欠損背景ではみられないことから、SOCS1欠損マクロファージや樹状細胞がIFNγを介してTh1型ヘルパーT細胞を積極的に誘導してCTLを活性化するものと考えられた。また、マクロファージ自身もNO産生が増加しており、腫瘍障害活性は亢進していた。従って、マクロファージや好中球でのSOCS1欠損は、炎症性発がんの促進よりも、むしろ抗腫瘍免疫応答の増強につながることが明らかとなった。(2)一方、TRAF6の負の制御因子であるFLN29の欠損マウスを作製し、骨髄細胞より分化誘導した樹状細胞(BMDC)のリポ多糖LPSの応答性を解析したところ、TNF、IL-6などの炎症性サイトカインの産生亢進とLPSショック感受性の亢進が認められた。さらに、FLN29欠損線維芽細胞では、RNAウイルス(VSV)感染や二本鎖RNA(polyI:C)刺激によるI型IFNの産生が亢進し、VSV感染に対する抵抗性の増強を認めた。しかし、FLN29欠損マウスにB16メラノーマ細胞を移植したところ、腫瘍体積や生存率に有意な差は認められなかった。