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細胞内シグナル伝達による自己応答性の制御

通过细胞内信号转导控制自我反应

基本信息

批准号：
20060017
负责人：
小林隆志
金额：
$ 6.4万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)これまでに、リポ多糖体(LPS)による樹状細胞(DC)やマクロファージ(Mφ)の活性化をcyclic adenosine monophosphate(cAMP)が抑制する分子機構が、LPS+cAMP刺激によって発現誘導される転写因子c-Fosによるものであることを明らかにした。c-FosのmRNA発現誘導はcAMP刺激のみでおきるが、タンパク質の蓄積にはLPS刺激によるIKKβのキナーゼ活性が必要であり、IKKβはc-Fosタンパク質の308番目のセリンをリン酸化し、c-Fosタンパク質を安定化させることを見いだした。そこで、308番目のセリンをアスパラギン酸に置換した安定型変異c-FosをDCで過剰発現させたトランスジェニック(Tg)マウスを作製し、骨髄由来DC(BMDC)のLPS応答性を解析した。Tgマウス由来のBMDCは、LPS刺激によるIL-12、TNFα等の炎症性サイトカインの産生が低下し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の産生が亢進した。従って、c-Fosタンパク質の安定化による炎症性遺伝子の発現抑制がin vivo系でも機能していることが示唆された。(2)一方、自己応答性を規定するヘルパーT細胞の分化・機能を制御するTGFβ/Smadシグナルの役割の解析から、TGF-β刺激による制御性T細胞の分化制御因子であるFoxp3の誘導には、Smad2とSmad3が相補的に機能していずれかが必要であるが、炎症性Th17ヘルパーT細胞の分化制御因子であるRORγtの誘導には、何れのSmadも必要でないことが示された。また、TGF-β刺激によるTh1/Th2ヘルパーT細胞の分化抑制が、Smad2/Smad3欠損T細胞で著しく低下したが、Foxp3欠損T細胞では正常にみられた。従って、TGF-βはSmadを介してエフェクターT細胞の分化を制御するが、そこにFoxp3は必ずしも必要ないことが示唆された。

(1)The activation of dendritic cells (DC) and cyclic adenosine monophosphate(cAMP) in LPS and cFos is inhibited by LPS+cAMP stimulation. c-Fos mRNA expression induces cAMP stimulation, protein accumulation and IKKβ activity in response to LPS stimulation. IKKβ mRNA expression induces cAMP acidification and c-Fos protein stabilization in response to LPS stimulation. The analysis of LPS reactivity of DC(BMDC) is based on the analysis of LPS reactivity of DC(Tg). The production of inflammatory cytokines such as IL-12 and TNF-α was decreased due to LPS stimulation, while the production of IL-10 was increased due to anti-inflammatory cytokines. In vivo, the expression of inflammatory genes is inhibited by the stabilization of c-Fos protein. (2)The regulation of differentiation and function of T cells by TGFβ/Smad regulation, the regulation of differentiation and function of T cells by TGF-β stimulation, the regulation of differentiation and function of Smad2 and Smad3, the regulation of differentiation and function of T cells by inflammatory Th17 regulation, the regulation of RORγt, the regulation of differentiation and function of T cells by TGF-β stimulation, and the regulation of differentiation and function of T cells by inflammatory Th17 regulation. TGF-beta stimulated Th1/Th2 T cell differentiation inhibition, Smad2/Smad3 deficient T cell decreased, Foxp3 deficient T cell decreased. The expression of Foxp3 is necessary for the regulation of T cell differentiation by TGF-β Smad.