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サイトカインによる樹状細胞の制御機構の解明

阐明细胞因子对树突状细胞的控制机制

基本信息

批准号：
17047031
负责人：
小林隆志
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047031/
关键词：
SOCS1 SOCS3 TRAF6 サイトカインシグナル炎症と発癌免疫寛容と免疫恒常性樹状細胞 T細胞インターロイキンサイトカインヘルパーT細胞ノックアウトマウス自己免疫疾患感染症抑制性T細胞

项目摘要

サイトカインシグナルの負の調節因子SOCS1が大腸の免疫恒常性維持に重要であることを見いだした。TCRα欠損マウスで発症するヒト潰瘍性大腸炎類似のTh2型慢性大腸炎はSOCS1欠損により増悪化し、これがTh2型サイトカインIL-4だけでなくTh1型のIFNγやLPSのシグナル増強にも起因することがわかり、SOCS1がTh1/2双方のシグナルを制御し慢性大腸炎の発症・増悪化を抑制している事が示された^1。更にSOCS1欠損マウスとT細胞B細胞特異的SOCS1Tgマウスを交配したSOCS1KOTgマウス(T,B細胞以外の細胞でSOCS1欠損)は重篤な大腸炎を呈し、6ヶ月齢でp53の変異やβカテニンの蓄積を伴う大腸癌が高頻度に発症し、癌部位に炎症細胞浸潤とCOX2,iNOS等の発癌関連遺伝子の発現を認めた^2。この炎症と発癌はIFNγに依存的であった。これはSOCS1が大腸炎抑制因子である共に慢性炎症による発癌を抑制する新しいタイプの癌抑制遺伝であることを示唆する。DCでのSOCS3欠損はSTAT3のリン酸化が遷延し、LPS刺激による活性化の低下とT細胞活性化能の減弱が見られ、EAEモデルマウスにて抗原パルスしたSOCS3欠損DCが病態を軽減した。このDCはTGFβ/Foxp3を高発現するTh3細胞にT細胞を分化誘導した。免疫寛容誘導における新たなSOCS3の役割を見いだした。一方、自然免疫で重要なTNFRファミリー、IL-1R/TLRファミリーのシグナル伝達因子TRAF6がT細胞で欠損すると予想外にも多臓器炎症性疾患を発症した^3。TRAF6欠損T細胞は、PI3K-Akt経路が過剰に活性化し制御性T細胞による抑制がかからない。っまりエフェクターT細胞を寛容にするシグナルに対し感受性を制御する内在性機構が存在し、T細胞のTRAF6が抹消の免疫寛容維持に重要であることを示唆する。

SOCS1 is an important factor in maintaining immune homeostasis in the large intestine. TCRα deficiency causes the development of ulcerative colitis-like Th2 chronic colitis and SOCS1 deficiency causes the increase in SOCS1 and Th2 deficiency causes IL-4 and Th1 IFNγ and LPS. Furthermore, SOCS1 deficiency and T cell B cell-specific SOCS1 Tg deficiency (SOCS1 deficiency in cells other than T and B cells) are associated with severe colitis, and accumulation of p53 and beta protein in colorectal cancer is associated with high frequency of colorectal cancer, inflammatory cell infiltration in cancer sites, and development of cancer-related genes such as COX-2 and iNOS. Inflammation is dependent on IFNγ. SOCS1 inhibits chronic inflammation and cancer development. DC SOCS3 deficiency is caused by delayed STAT3 activation, decreased LPS activation, decreased T cell activation, and decreased SOCS3 deficiency. The expression of TGF-β/Foxp3 in DCs was significantly higher than that in T cells. Immune tolerance induction is new to SOCS3. One of the most important factors in natural immunity is TNFR, IL-1R/TLR, and TRAF6. These factors contribute to the development of inflammatory diseases. TRAF6-deficient T cells, PI3 K-Akt pathway, are activated and inhibited by T cells. T cell proliferation is an important component of T cell sensitivity regulation, and T cell TRAF6 plays an important role in immune capacity maintenance.