統合失調症脆弱性遺伝子ディスバインジンの遺伝子改変動物を用いた分子病態解析

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ディスバインジン(Dysbindin : DTVBP1 : dystrobrevin-binding protein 1)は、世界中の多数の民族において統合失調症との関連が確認されているもっとも有力な統合失調症脆弱性遺伝子の一つである。統合失調症の死後脳研究において、ディスバインジン発現レベルの低下が認められることが報告されている。我々は抗精神病薬を長期投与したマウス脳においてディスバインジンmRNA発現の変化が認められないことを報告した。よって統合失調症脳におけるディスバインジンの発現レベルの低下は抗精神病薬投与による影響を受けているのではなく、統合失調症の病態に関連していると考えられる。これらの結果から、ディスバインジンのノックアウトマウスが統合失調症のモデルマウスとして有用である可能性が示唆される。そこでディスバインジンのノックアウトマウスが統合失調症のモデルマウスとして有用である可能性が示唆されることから、このマウスの行動解析を行い、新奇環境における探索意欲の減退や、不安の増強、社会的行動の異常、運動学習の障害、長期記憶の障害作動記憶の障害を見出した。我々は、ディスバインジンを過剰発現するトランスジェニックマウスを作成し、行動解析を行い、forced swim testにおいて無動時間の短縮が見られた。それ以外には、特に異常行動は認められなかった。これらの結果は、ディスバインジンの過剰発現によって大きな異常は認められないものの、ストレス環境下においたときにストレス耐性が認められたと解釈できる。このことは、神経細胞レベルにおいて、ディスバインジンがストレスによる細胞死に保護的に働くことと合致すると考えられる。すなわち、ディスバインジンの過剰発現がresilienceを高めているとも考えられ、統合失調症の新たな治療法に結びつく可能性がある。