統合失調症感受性遺伝子Dysbindin、DSC1、NRG1の機能解析研究

精神分裂症易感基因Dysbindin、DSC1、NRG1的功能分析研究

• 批准号: 16790712
• 负责人: 橋本 亮太
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790712/
• 关键词: 統合失調症; 遺伝子; dsbindin; グルタミン酸; 神経細胞死; 神経細胞初代培養; PI3K-Aktシグナル; DISC1; dysbindin; siRNA

統合失調症は特有の症状によって規定される多因子性の症候群であり、家族集積性が高く、遺伝要因と環境要因の両方によって発症する「ありふれた病気」であると考えられているが、その発症機序はいまだ不明のままである。近年の分子遺伝学的研究の成果として、dysbindinとDISC1が有望な統合失調症脆弱性遺伝子として知られている。しかし、dysbindinの神経細胞における機能については未だ報告がまったくない。そこで、我々は、前年度にラット大脳皮質ニューロンの初代培養系にてウィルスベクターを用いた強制発現系とsiRNAによる発現抑制系を用いて、神経細胞機能を検討した。その結果、dysbindinはグルタミン酸の放出と、SNAP25やシナプシン1などのプレシナプス分子の発現に関与し、PI3K-Aktシグナルを介して神経細胞保護作用を持つことを明らかとした(Numakawa et al., Hum Mol Genet, 2004)。本年度は、抗精神病薬投与によるdysbindinやDISC1などの分子のマウス脳における発現の変化について検討し、非定型抗精神病薬投与によりDISC1の発現の増加が認められることを報告した(Chiba et al., J Neural Trans, in press)。さらに、神経細胞の培養系において、DISC1には神経細胞保護作用があり、その効果は、ERKとAktを介することを明らかとした。このような研究により、統合失調症の脆弱性遺伝子の機能が明らかとなり、新たな治療法の開発の糸口となることが期待される。

Schizophrenia is characterized by multiple factorial syndromes, family aggregation, and environmental factors. Recent molecular genetic research results show that dysbindin DISC1 is expected to be a genetic factor in schizophrenia vulnerability. The function of dysbindin is not reported. In the past year, we have studied the expression of siRNA in primary culture lines of human cortical cells. The results showed that dysbindin was associated with the release of Dysterine acid, SNAP25 and PI 3K-Akt-1, and its protective effect on neurocytes (Numakawa et al. Hum Mol Genet, 2004)。This year, an increase in the recognition of the development of antipsychotic drugs and dysbindin and DISC1 was reported (Chiba et al., J Neural Trans, in press)。In addition, DISC1 has a protective effect on neurons. The research on schizophrenia vulnerability gene function is expected to be successful.

项目成果

脳21 統合失調症:分子から治療まで、統合失調症の病態とディスバインジン

Brain 21 精神分裂症：从分子到治疗、精神分裂症的病理学和干扰因素

• 发表时间: 2005
• 作者: Nemoto T;Iwasaki-Sekino A;Yamauchi N;Shibasaki T;Yota Fujimura;Yoko Ikoma;沼川忠広;千葉幸恵;橋本亮太;橋本亮太
• 通讯作者: 橋本亮太

分子精神医学 dysbindin(DTNBP1)

分子精神病学异常结合蛋白(DTNBP1)

• 发表时间: 2005
• 作者: Ohashi;H.;Shimizu;Y.;Ying;B.W.;Ueda;T.;橋本亮太
• 通讯作者: 橋本亮太

Effect of antipsychotic drugs on DISC1 and dysbindin expression in mouse frontal cortex and hippocampus

• DOI: 10.1007/s00702-005-0414-1
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION
• 影响因子: 3.3
• 作者: Chiba, S.;Hashimoto, R.;Kunugi, H.
• 通讯作者: Kunugi, H.

Evidence of novel neuronal functions of dysbindin, a susceptibility gene for schizophrenia

• DOI: 10.1093/hmg/ddh280
• 发表时间: 2004-11-01
• 期刊: HUMAN MOLECULAR GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Numakawa, T;Yagasaki, Y;Hashimoto, R
• 通讯作者: Hashimoto, R