神経原線維変化形成機構

神经原纤维缠结形成机制

• 批准号: 20023032
• 负责人: 高島 明彦
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023032/
• 关键词: アルツハイマー病; 神経変性; 神経原繊維; タウ; 老化

これまで、神経原線維変化が形成されるまでにタウはオリゴマー、顆粒状凝集体、線維を形成することを明らかにしている。これらの神経原線維変化が形成される前のタウ凝集形成と脳機能の関係を調べるため前脳領域特異的なalpha CaMKIIプロモーター下で野生型4R2Nヒトタウタンパクを過剰発現するTgマウスを作製し、行動実験・MRI・免疫組織化学の手法によりTgマウスの加齢に伴う脳機能の変化を調べた。その結果、リン酸化タウの蓄積がシナプス消失に関与することが示唆された。タウ凝集体の神経変性への寄与はFTDP17の変異を持つP301Lタウを発現するマウスを解析することで明らかになった。P301L変異を持つタウは野生型に比較して凝集体を形成しやすい。前述した野生型タウTgマウスと同じプロモーターを用いて同じ発現量を示すP301LタウTgマウスを解析した。P301LタウTgマウスはサルコシル不溶性タウを形成していた。神経細胞数はP301LタウTgマウスでnon-Tg,野生型Tgマウスと比べて有意な減少を示した。培養細胞を用いた検討から顆粒状タウ凝集体の形成が神経脱落に関与することが示唆されている。これらの結果はタウのリン酸化、顆粒状凝集体の形成がアルツハイマー病で観られるシナプス消失、神経脱落に関与することを示している。さらに、タウのリン酸化阻害、凝集阻害がアルツハイマー病の進行を阻止する治療法の一つになることを明らかにした。

こ れ ま で, god 経 original line d - が form さ れ る ま で に タ ウ は オ リ ゴ マ ー, particle coagulation collective, form す d を る こ と を Ming ら か に し て い る. こ れ ら の god 経 original form さ d - turn が れ る before の タ ウ agglutination formation と 脳 function の masato is を adjustable べ る た め 脳 domain specific な before alpha CaMKII プ ロ モ ー タ ー で under the wild type 4 r2n ヒ ト タ ウ タ ン パ ク を before turning 発 now す る Tg マ ウ ス を cropping し, action be 験, MRI, immunohistochemical の gimmick に よ り Tg マ ウ ス の plus 齢 に with う の 脳 function - the を adjustable べ た. The そ <s:1> result, the リ <e:1> acidification タウ <s:1> accumulation がシナプス disappearance に is related to the する する とが suggesting された. タ ウ coagulation collective の 経 god - sex へ の send は FTDP17 の - different を hold つ P301L タ ウ を 発 now す る マ ウ ス を parsing す る こ と で Ming ら か に な っ た. The P301L variation を holds タウ タウ wild-type に and compared with <s:1> て aggregates を to form <s:1> やす を. The foregoing し た wild-type タ ウ Tg マ ウ ス と with じ プ ロ モ ー タ ー を with い て with じ を 発 now quantity shown す P301L タ ウ Tg マ ウ ス を parsing し た. P301LタウTg ウス ウス サ サ コシ コシ コシ タウを insoluble タウを forms て て た た. The number of cells in the economy タウ P301LタウTg ウスで ウスでnon-Tg, the wild-type Tg ウスで ウスと was lower than the べて intentional な を, indicating that the た た. Culture cell を with い た 検 please か ら granular タ ウ coagulation collective の form が god fall off 経 に masato and す る こ と が in stopping さ れ て い る. こ れ ら の results は タ ウ の リ ン acidification, particle coagulation collective の form が ア ル ツ ハ イ マ ー disease で 観 ら れ る シ ナ プ ス disappear, god fall off 経 に masato and す る こ と を shown し て い る. さ ら に, タ ウ の リ ン acidification resistance to harm, agglutination resistance against が ア ル ツ ハ イ マ の ー disease undertake を stop す る therapy の a つ に な る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

O-mannosylation is required for the solubilization of heterologously expressed human β-amyloid precursor in Saccharomyces cerevisiae.

O-甘露糖基化对于在酿酒酵母中溶解异源表达的人类 β-淀粉样蛋白前体是必需的。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Genes to Cells 14
• 作者: Sekimata A;Sato K;Takashima A;Nakano A
• 通讯作者: Nakano A

Enzymatic characteristics of I213T mutant presenilin-1/γ-secretase in cell models and knock-in mouse brains : FAD-linked mutation impairs γ-site cleavage of APP-CTFβ

细胞模型和敲入小鼠大脑中 I213T 突变体早老素-1/γ-分泌酶的酶学特征：FAD 相关突变损害 APP-CTFβ 的 γ 位点裂解

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Biol.Chem 283(24)
• 作者: Shimojo M;Sahara N;Mizoroki T;Funamoto S;Morishima-Kawashima M;Kudo T;Takeda M;Ihara Y;Ichinose H;Takashima A
• 通讯作者: Takashima A

Active c-jun N-terminal kinase induces caspase cleavage of tau and additional phosphorylation by GSK-3 is required for tau aggregation

活性 c-jun N 末端激酶诱导 tau 的 caspase 裂解，并且 tau 聚集需要 GSK-3 进行额外的磷酸化

• 发表时间: 2008
• 期刊: Eur.J.Neurosc 27(11)
• 作者: Sahara N.;Murayama M.;Lee B.;Park J-M;Lagalwar S;Binder LI..;*Takashima A
• 通讯作者: *Takashima A

GSK-3β is required for memory reconsolidation in adult brain

GSK-3β 是成人大脑记忆重建所必需的

• 发表时间: 2008
• 期刊: PLoSONE 3
• 作者: Kimura T;Yamashita S;Nakao S;Park J-M;Murayama M;Mizorogi T;Yoshiike Y;Sahara N;Takashima A
• 通讯作者: Takashima A

タウ研究から見たアルツハイマー病における神経変性機構

从tau研究的角度探讨阿尔茨海默病的神经退行性机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Takashima;A
• 通讯作者: A