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トランスポートソームの機能破綻による神経性異常とヒトにおける病態解析

人类转运体功能障碍引起的神经异常及病理分析

基本信息

批准号：
20056004
负责人：
下川哲昭
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

平成21年度、受容体型チロシンキナーゼのDown regulation(機能発現低下)の秩序維持機構に関与しているCIN85(Cbl-interacting Protein of 85kDa)のノックアウト(KO)マウスの多動性の分子基盤について解析を行った。「多動」の原因としてドーパミン及びその受容体の動態秩序の変化が挙げられる。CIN85 KOマウスの線条体ドーパミン含量は野生型に比べて有意に高値であった。さらに線条体初代培養細胞においてドーパミン刺激後、膜表面に存在するドーパミン受容体は野生型由来で約25%、CIN85 KOマウスでは70%であった。このことはCIN85 KOマウスの線条体におけるドーパミン受容体はドーパミン刺激でエンドサイトーシスされにくいことを意味する。この機能発現低下の秩序維持機構の破綻がドーパミン刺激の過剰を招き「多動」を誘発している。具体的な分子動態として、CIN85-ダイナミン-エンドフィリン-PSD-95の膜タンパク質複合体によってドーパミン受容体がエンドサイトーシスされることが解った。CIN85の欠損はエンドフィリンの膜タンパク質複合体へのリクルートを抑える。その結果、ドーパミンシグナルの発現低下の秩序維持機構の破綻を招き多動が誘発される。これは受容体によるシグナル調節が受容体単一ではなく、受容体の機能発現に必須な膜タンパク質が、必要な時に必要な場所に、秩序正しくリクルートされることによってもたらされる事を示している点で意義ある成果と考えられる。さらに、CIN85とドーパミン受容体は神経細胞の樹状突起で共発現していることを免疫組織化学的手法にて明らかにした。

In 2011, the analysis of the molecular matrix of CIN85(Cbl-interacting protein of 85kDa) was carried out in regulation to the order maintenance mechanism of receptor-type CIN85(Cbl-interacting Protein of 85kDa). The cause of "hyperactivity" is the change of dynamic order of the container. CIN85 has a higher content of DNA than wild type. After stimulation, 25% of the cells in the primary culture of CIN 85 and 70% of CIN85 were isolated from the wild type. This means that CIN85 KO has a linear structure, and the receptor has a linear structure. This function appears to be low and the flaws in the order maintenance mechanism are caused by the "multiple movements" induced by the stimulation. Specific molecular dynamics, CIN85-CIN-C The loss loss of CIN85 is suppressed by the rigid structure of the film and polymer complex. As a result of the system, the development of low order maintenance mechanisms in the system is subject to multiple inducements. The function of the receiver must be performed in the necessary place and in the proper order. CIN85 was detected in the dendritic process of neurons.