ABCトランスポーター分子複合体の機能・局在調節とその破綻による病態発症機構

ABC转运蛋白分子复合物的功能、定位调控及其分解的病理发生机制

• 批准号: 20056026
• 负责人: 首藤 剛
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056026/
• 关键词: ABCトランスポーター; CFTR; BCRP; ABCG5; 8; TLR2; NGF; 炎症; アレルギー

ABCトランスポーターの異常(発現・機能の低下または上昇,異常な細胞内局在など)は種々の疾患の発症や抗癌剤耐性の要因となる.したがって,ABCトランスポーターの細胞内局在やその発現調節の分子基盤を理解することは,細胞の恒常性維持の観点のみならず種々の病態発症機構の理解のためにも重要であるが,ABCトランスポーター分子複合体実体に関しては不明な点も多い.本研究では,疾患関連ABCトランスポーターの膜分子複合体の機能・局在調節機構を解明し,その破綻により発症することで知られる種々の病態との関連性を明らかにすることを目的とし,種々の検討を実施した.その結果,形質膜上に発現することで脂質トランスポーターABCG8は,プロテアソーム依存的に分解されることが明らかになった.また,E3ユビキチンリガーゼの一つであるHRD1遺伝子の導入は,ABCG8単独発現時またはABCG5/8共発現時のどちらの場合においても,脱糖鎖型のimmature ABCG8の発現量増加を引き起こすことが明らかになった.さらに,HRD1欠損変異体を用いた検討から,脱糖鎖型のimmature ABCG8を発現誘導するにはRINGドメインが必要であることが示された.脱糖鎖型のimmature ABCG8は,野生型ABCG5と共存してもヘテロダイマーの形成や形質膜上発現に異常を来すことから,HRD1は,ABCG5/8の形質膜上発現および輸送活性を制御する重要な分子であることが初めて示唆された.

Abnormality of ABC receptor (occurrence, decrease of function, increase of abnormal intracellular structure) is the main cause of disease development and anti-cancer agent resistance. It is important to understand the molecular basis for the regulation of cellular processes in the development of ABCs, and it is important to understand the mechanisms for the maintenance of cellular homeostasis and pathological processes in the development of ABCs. The purpose of this study is to clarify the role of disease-related ABCs in membrane molecular complexes in regulating mechanisms, and to clarify the relationship between disease and disease. As a result, the lipid profile of ABCG8 was revealed on the plasma membrane, and the lipid profile of ABCG8 was revealed on the plasma membrane. In addition, the introduction of HRD1 gene in E3,ABCG8, ABCG5 and ABCG8, and the increase in the occurrence of immature ABCG8 in glycan lock type. In addition,HRD1 is in short supply, and its immaturity ABCG8 is required to induce RING. The deglycosylated immature ABCG8 is an important molecule for controlling the expression and transport activity of ABCG5/8 in the plasma membrane of wild-type ABCG5.

项目成果

Interferon-gamma down-regulated Hsp27 and enhances hyperthermia-induced tumor cell death in vitro and tumor suppression in vivo

干扰素-γ 下调 Hsp27，增强体外热疗诱导的肿瘤细胞死亡和体内肿瘤抑制

• 发表时间: 2008
• 期刊: Int. J. Oncol 32
• 作者: Oba M;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Phosphatidic acid metabolism regulate the intracellular trafficking and retrotransloCation of cystic fibrosis transtembrane conductance regulator

磷脂酸代谢调节囊性纤维化跨膜电导调节剂的细胞内运输和逆转位

• 发表时间: 2008
• 期刊: BBA-Mol Cell Res 1783(1)
• 作者: Hashimoto Y;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Role of calnexin in the ER quality control 'and productive foldi ng of CFTR ; differential effect of CalnexinInockout on wild-ty De and DF508 CFTR

钙连接蛋白在 ER 质量控制和 CFTR 有效折叠中的作用；

• 发表时间: 2008
• 期刊: BBA-Molecular Cell Research 1783
• 作者: Okiyoneda T;et.al.
• 通讯作者: et.al.

The Endoplasmic Reticulum-associated Degradation of Transthyretin Variants Is Negatively Regulated by BiP in Mammalian Cells*

• DOI: 10.1074/jbc.m809354200
• 发表时间: 2009-03
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: S. Susuki;Takashi Sato;M. Miyata;Mamiko Momohara;M. Suico;T. Shuto;Y. Ando;H. Kai

Interleukin-17A synergistically increases toll-like receptor2/4-dependent IL-8 expression in human cystic fibrosis bronchial epithelial cells

Interleukin-17A 协同增加人囊性纤维化支气管上皮细胞中 Toll 样受体 2/4 依赖性 IL-8 表达

• 发表时间: 2009
• 作者: Funakoshi-Tago M;Tago K;Abe M;Sonoda Y;Kasahara T.;Shuto T
• 通讯作者: Shuto T