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難治性気道炎症性疾患における慢性炎症誘発のエピジェネティック分子基盤

顽固性气道炎症性疾病慢性炎症诱导的表观遗传学分子基础

基本信息

批准号：
18790057
负责人：
首藤剛
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では,難治性気道炎症性疾患嚢胞性線維症(CF)気道上皮における慢性炎症分子メカニズムの解明を主目的とし,CF気道上皮細胞で高発現するTLR2遺伝子をモデル遺伝子としCF細胞におけるDNAメチル化制御機構の破綻メカニズムに関する原因解明を行った.その際,転写開始部位付近に存在するSp1結合領域(SP1-2)周辺のCpG配列(CpG#18-20)が,変異CFTR発現上皮細胞特異的に脱メチル化を受ける領域であり,また,本領域は,TLR2遺伝子の基底状態の発現制御において重要な領域であることが明らかになった.さらに,DNA脱メチル化に伴うTLR2遺伝子発現の上昇には,転写因子Sp1が重要であることを明らかにした.最後に,DNAメチル化を導入したSp1結合領域CpG DNAオリゴに対するSp1の結合性を検討したところ,本領域のメチル化は,Sp1の結合性に影響を与えなかった.一方,興味深いことに,tri-メチル化DNAオリゴに対して特異的に結合する未同定蛋白質Xが結合してくることがわかった.すなわち,CF上皮細胞におけるTLR2遺伝子発現上昇には,Sp1結合領域のDNA脱メチル化と,それに伴う未同定蛋白質Xの結合を介したSp1依存的な転写活性化が重要である可能性が示唆された.一方,non-CF上皮細胞では,Sp1結合領域のDNAメチル化が誘発されるが,このメチル化はSp1の結合には影響を与えずに,Sp1依存的な転写活性化を抑制することが示唆された.以上,本知見は,変異CFTRを発現することで発症する慢性炎症病態発症のメカニズムにおいて,SP1の重要性を説明するものである.また,本知見は,TLR2プロモーター領域においてCF関連メチル化パターン(CFSMP: CF-associated methylation pattern)を同定した極めてユニークな研究である.

This study explores the chronic inflammatory molecules of the tract epithelium in patients with refractory tract inflammatory disease: cystic fibrosis (CF).カニズムの解明を Main purpose とし, CF気duct epithelial cell で高発 appear するTLR2 缝子をモデル缝子The cause of the flaw in the CF cell's DNA chemical control mechanism has been explained.その记,転WRits the starting position to pay close to the existence of するSp1 binding area (SP1-2) around the 辺のCpG arrangement (Cp G#18-20), the abnormal CFTR appears in the epithelial cell-specific epithelial cell-receptor field.た,In this field, the basal state of TLR2 remains, and it is important to control it now.になった.さらに,DNA detoxification and TLR2 legacy 伝子発 appear のrise には,绢WRITING FACTOR Sp1がimportant であることを明らかにした.Last に,DNA メチル化を Import したSp1 binding domain CpG DNA binding properties, Sp1 binding properties, DNA binding properties, Sp1 binding properties, binding properties in this field, and DNA binding propertiesかった. One party, interest deep いことに, tri-メチル化DNAオリゴに対してspecific にbinding するunidentified protein合してくることがわかった.すなわち, CF epithelial cells におけるTLR2 legacy 伝子発 is now rising には, Sp1 binding area のThe possibility of DNA deactivation and activation of DNA dependent on protein X is important because it is not bound to proteinがshows the された. One side, non-CF epithelial cells では, Sp1 binding domain のDNA メチル化がinduced 発されるが, このメチThe combination of ル化はSp1 and には affects を and えずに, and the な転activation and inhibition that Sp1 depends on することがshows instigation and された. The above is my knowledge.见は,変different CFTRを発 appear することで発 syndrome するchronic inflammatory morbid disease のメカニズムにおいて, explanation of the importance of SP1するものである.また,本知见は,TLR2プロモーター区においてCFrelated メチル化パターン(CFSMP: CF-associated methylation pattern)を同定した极めてユニークな研究である.