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ヒアルロン酸ーケモカインを基軸とした幹細胞ニッチ統合支配の分子機構

基于透明质酸和趋化因子整合调控干细胞生态位的分子机制

基本信息

批准号：
20057008
负责人：
板野直樹
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057008/
关键词：
マトリックスヒアルロン酸ケモカイン幹細胞ニッチ

项目摘要

骨髄や腫瘍におけるストローマはニッチとして造血幹細胞の支持や動員に働く"場"を提供しているとされる。そこで、本研究では、Hasヒアルロン酸合成酵素の遺伝子改変マウスを駆使して、ストローマの形成するヒアルロン酸細胞外マトリックスが、ケモカインと連携して造血幹細胞の動員に働く分子機序について検討し、以下の結果を得た。1) ヒアルロン酸産生腫瘍における造血幹細胞の動員増加ヒアルロン酸合成酵素2(Has2)のコンディショナルトランスジェニックマウス(Has2 cTg)の解析から、乳がんにおけるヒアルロン酸の増加が、造血幹細胞と考えられるKSL(c-Kit^+Sca-1^+Lin^-)の乳がん組織への動員を増加することを明らかにした。2) ストローマヒアルロン酸の欠損による造血幹細胞動員の抑制Has2のコンディショナルノックアウトマウス(Has2 cKO)からヒアルロン酸欠損線維芽細胞を樹立して、乳がん細胞との共移植実験を施行し、ストローマヒアルロン酸の欠損により、KSL細胞のポピュレーションが移植がんにおいて有意に減少することを明らかにした。3) ヒアルロン酸欠損によるケモカイン産生の抑制線維芽細胞におけるヒアルロン酸合成の欠損がケモカイン産生に与える影響を抗体アレイにより検討し、ピアルロン酸合成の欠損により線維芽細胞のCXCL12産生が減少することを明らかにした。以上の結果は、間質ヒアルロン酸がケモカインの産生を増加して、腫瘍内への造血幹細胞の動員にニッチとして働くことを示唆している。

The bone marrow stem cells were mobilized in the field. In this study, we have investigated the molecular mechanisms involved in the mobilization of hematopoietic stem cells, including the gene modification of HSA synthase, its activation, its formation and its association with extracellular HSA. 1)Hematopoietic Stem Cell Mobilization Increase in Hematopoietic Stem Cell Mobilization 2)The inhibition of hematopoietic stem cell mobilization due to the deficiency of Hs2 in Hs2 cells (Hs2 cKO) and the reduction of Hs2 in Hs2 cells (Hs2 cKO) due to the deficiency of Hs2 cells (Hs2 cKO) in Hs2 cells (Hs2 cKO). 3)CXCL12 production in line cells is reduced due to deficiency in acid synthesis and the effect of antibody deficiency. The results showed that the production of stromal cells increased, and the mobilization of hematopoietic stem cells in tumors increased.