Wnt/β-Cateninシグナルを介したCD4T細胞自己応答性の制御

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本年度の一連の研究で、CD4T細胞ではTGFb/IL-6刺激によってb-cateninシグナルが活性化することを見出した。TGFb/IL-6はTh17細胞分化に必要なサイトカインであることから、Th細胞サブセット間でのb-cateninシグナルの標的分子の発現を検討したところ、Th17細胞においてその発現が最も高く、次いでiTreg細胞で高いことが分かった。さらに、活性化b-cateninをTh2細胞に強制発現することで、Th17細胞分化のマスター転写因子であるRORaとRORgtの発現が誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、Th17細胞分化にb-cateninシグナルが非常に重要な役割を担っている可能性を示唆している。T細胞において、b-cateninは転写因子Tcf7やLef1と結合してその作用を発揮すると考えられている。そこで、ドミナントネガティブTcf7をTh17細胞分化条件下のCD4T細胞に導入し、Tcf7/Lef1/b-catenin複合体のTh17細胞分化における役割の検討を行ったが、驚いたことにTh17細胞分化およびRORa/RORgtの発現は、ドミナントネガティブTcf7の導入では抑制されなかった。さらに、siRNAでTcf7をノックダウンしてTh17細胞分化に対する影響を解析したが、それでも抑制作用は認められなかった。以上の結果から、Th17細胞にはTcf7/Lef1以外にもb-cateninと結合して転写を活性化できる転写因子が存在すると考え、現在その分子を検索中である。