Wnt/β-Cateninシグナルを介したCD4T細胞自己応答性の制御

通过 Wnt/β-Catenin 信号传导调节 CD4T 细胞自身反应

基本信息

批准号：
20060003
负责人：
山下政克
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060003/
关键词：
β-catenin Wnt T細胞 T細胞抗原受容体アレルギー Th17細胞炎症

项目摘要

本年度の一連の研究で、CD4T細胞ではTGFb/IL-6刺激によってb-cateninシグナルが活性化することを見出した。TGFb/IL-6はTh17細胞分化に必要なサイトカインであることから、Th細胞サブセット間でのb-cateninシグナルの標的分子の発現を検討したところ、Th17細胞においてその発現が最も高く、次いでiTreg細胞で高いことが分かった。さらに、活性化b-cateninをTh2細胞に強制発現することで、Th17細胞分化のマスター転写因子であるRORaとRORgtの発現が誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、Th17細胞分化にb-cateninシグナルが非常に重要な役割を担っている可能性を示唆している。T細胞において、b-cateninは転写因子Tcf7やLef1と結合してその作用を発揮すると考えられている。そこで、ドミナントネガティブTcf7をTh17細胞分化条件下のCD4T細胞に導入し、Tcf7/Lef1/b-catenin複合体のTh17細胞分化における役割の検討を行ったが、驚いたことにTh17細胞分化およびRORa/RORgtの発現は、ドミナントネガティブTcf7の導入では抑制されなかった。さらに、siRNAでTcf7をノックダウンしてTh17細胞分化に対する影響を解析したが、それでも抑制作用は認められなかった。以上の結果から、Th17細胞にはTcf7/Lef1以外にもb-cateninと結合して転写を活性化できる転写因子が存在すると考え、現在その分子を検索中である。

在今年的一系列研究中，我们发现TGFB/IL-6刺激激活CD4T细胞中的B-catenin信号。由于TGFB/IL-6是Th17细胞分化所需的细胞因子，因此研究了靶分子在TH细胞亚群之间进行B-catenin信号的靶分子表达时，发现它在Th17细胞中是最高的，其次是ITREG细胞中最高的。此外，揭示了Th2细胞中强迫激活的B-catenin的强迫表达诱导Rora和Rorgt的表达，Rora和Rorgt是Th17细胞分化的主要转录因子。这些结果表明，B-catenin信号在TH17细胞分化中可能起着非常重要的作用。在T细胞中，B-catenin被认为与转录因子TCF7和LEF1结合并发挥其作用。因此，在TH17细胞分化条件下将显性负TCF7引入CD4T细胞中，并研究了TCF7/LEF1/B-catenin复合物在Th17细胞分化中的作用。令人惊讶的是，RORA/RORGT的Th17细胞分化和表达并未被主要的负TCF7抑制。此外，siRNA击倒TCF7以分析对Th17细胞分化的影响，但未观察到抑制作用。基于上述结果，人们认为在TH17细胞中，还有其他转录因子可以与B-catenin结合并激活转录，并且目前正在搜索该分子。