アレルギー疾患の病態形成におけるメモリーTh2細胞の役割と分化機構の解明

阐明记忆Th2细胞在过敏性疾病发病机制中的作用和分化机制

• 批准号: 17047007
• 负责人: 山下 政克
• 金额: $ 6.14万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047007/
• 关键词: アレルギー; メモリーT細胞; GATA3; MLL; 免疫記憶; Bmil; Ink4a; Arf; メモリーTh2細胞; エフェクターTh2細胞; SpiC; ERK

メモリーTh2細胞は、アレルギー疾患の病態に深く関わっていることが予想されているが、分化機構と病態形成における役割についての研究は、現在までほとんど行なわれていない。そこで本年度は、(1)メモリーTh2細胞の形質維持機構の解析、および、(2)メモリーTh2細胞生存維持機構の解析を行なった。(1)の解析では、ヒストンメチル基転移酵素のMLLがメモリーTh2細胞におけるTh2サイトカイン産生能の維持に必要であることを明らかにした(Immunity.24:611,2006)。また、MLLはTh2細胞分化のマスター遺伝子であるGATA3の発現維持にも必要であり、MLL発現を人為的に低下させるとGATA3の高発現が維持できなくなることを示した。これらの一連の研究により、免疫記憶の維持にヒストンメチル基転移酵素であるMLLが関与していることが初めて示された。この結果から、分化してしまったメモリーTh2細胞の機能をコントロールすることで慢性アレルギー疾患の病態を制御できる可能性も示唆された。(2)については、メモリーTh2細胞の形成(生存維持)には、ポリコーム群遺伝子のBmilが必要であることを見いだした(投稿中)。Bmil欠損エフェクターTh細胞の移入では、形成されるメモリーTh細胞数が極端に低下する。この現象は、Bmilの標的遺伝子と考えられている細胞周期阻害蛋白であるInk4aや細胞死誘導蛋白であるAfrが欠損したBmil欠損細胞でも認められたことから、メモリーTh細胞形成におけるBmilの標的遺伝子は、Ink4a/Arfの他にも存在することが予想された。

The research on differentiation mechanism and pathological formation of Th2 cells is now in progress. This year,(1) Analysis of the quality maintenance mechanism of Th2 cells,(2) Analysis of the survival maintenance mechanism of Th2 cells (1)The MLL of the enzyme is necessary for Th2 cells to maintain Th2 enzyme production (Immunity.24: 611, 2006). The expression of GATA3 is necessary to maintain the differentiation of Th2 cells, and the expression of MLL is artificially low, and the expression of GATA3 is high. This is a series of studies on the maintenance of immune memory. The result is that the differentiation of Th2 cells is a function of chronic disease and the possibility of disease control is demonstrated. (2)The formation of Th2 cells (survival maintenance) is necessary for the formation of Th2 cells (submission). The number of Bmil deficient Th cells is extremely low. This phenomenon is due to the presence of cell cycle arrest protein, Ink 4a and cell death-inducing protein in Bmil deficient cells.

项目成果

Prolonged skin allograft survival by IL-10 gene-introduced CD4 T cell administration.

引入 IL-10 基因的 CD4 T 细胞给药可延长同种异体皮肤移植物的存活率。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int.Immunol 17・6
• 作者: Miyamoto;T.
• 通讯作者: T.

Hyperresponsive Th2 cell with enhanced NF-kB activation induce apoptosis dermatitis-like lesions in NC/Nga mice.

NF-kB 激活增强的高反应性 Th2 细胞在 NC/Nga 小鼠中诱导细胞凋亡性皮炎样病变。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Allergy Clin. Immunol. 118
• 作者: Tenda;Y.
• 通讯作者: Y.

Regulation of Th2 cell development by Polycomb group gene bmi-1 throug the stabilization of GATA3.

Polycomb 组基因 bmi-1 通过稳定 GATA3 来调节 Th2 细胞发育。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Immunol. 177
• 作者: Hosokawa;H.
• 通讯作者: H.

Ras-ERK MAPK Cascade Regulates GATA3 Stability and Th2 Differentiation through Ubiquitin-Proteasome Pathway*

• DOI: 10.1074/jbc.m502333200
• 发表时间: 2005-08
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: M. Yamashita;Ryo Shinnakasu;Hikari K. Asou;M. Kimura;A. Hasegawa;K. Hashimoto;Naoya Hatano;Masato Ogata;T. Nakayama

Critical YxKxHxxxRP motif in the C-terminal region of GATA3 for its DN binding and function.

GATA3 C 端区域中对其 DN 结合和功能至关重要的 YxKxHxxxRP 基序。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Immunol. 177
• 作者: Shinnakasu;R.
• 通讯作者: R.