ポリグルタミン病におけるリソゾーム蛋白質分解系の病態解析

多聚谷氨酰胺疾病溶酶体蛋白降解系统的病理分析

• 批准号: 15016044
• 负责人: 山田 光則
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016044/
• 关键词: 脳神経疾患; 病理学

神経細胞胞体内における変異蛋白質の局在、出現頻度、ならびに核内病変との関連を明らかにする目的から、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)2例、ならびにMachado-Joseph病(MJD)4例の中枢・末梢神経系を検索した。さらにDRPLAの橋核神経細胞において、PolyQ鎖とカテプシン群(リソゾーム系蛋白質分解酵素)との共存関係を解析した。DRPLAでは胞体内顆粒は核病変と同一の広範な領域に認められ、PolyQ鎖長依存性に各領域の頻度が増加した。若年型例では、歯状核赤核系、淡蒼球ルイ体系、下オリーブ核が60%以上の高頻度を呈し、さらに動眼神経核、橋核は若年型、遅発成人型に共通して高頻度の領域となった。胞体内顆粒の出現頻度は多くの領域で核病変よりやや低い傾向を示した。MJDでは胞体内顆粒の出現は核病変の分布とほぼ一致し、多くの領域で同頻度あるいは軽度減少する傾向が見られた。DRPLAほど明瞭ではないが、出現頻度はPolyQ鎖長依存性に増加する傾向が見られた。注目すべきは脊髄前角の大型神経細胞であり、4症例に共通して胞体内顆粒が核病変の出現頻度を超え、かつ高頻度(〜80%)となった。また、MJD病初期に死亡された症例(58歳、Q68)では神経細胞脱落(軽度)が橋核、黒質、クラーク核に限局していたが、PolyQ鎖の核内蓄積は低頻度ながらMJDに特徴的な病変部位に広範に出現しており、胞体内顆粒は同領域にさらに高頻度に出現していた。カテプシンDの抗原性は多数のリソゾーム内に広く認められ、PolrQ鎖はその一部に共存していた。リソゾームにおけるカテプシンH、F、LとPolyQ鎖の共存率はカテプシンDに比して低い傾向にあった。DRPLA、MJDでは伸長PolyQ鎖を含む変異蛋白質が、広範囲の神経細胞でリソゾーム系による代謝・分解を受けている可能性がある。MJDではPolyQ鎖の核内蓄積と比較して早期からこの代謝経路が機能しているかもしれない。

The distribution, frequency, and relationship of different proteins in neuronal cells were studied. There were 2 cases of DRPLA and 4 cases of Machado-Joseph disease. In addition, the relationship between DRPLA's bridging nuclear neurons and the co-existence of polyQ and proteolytic enzymes was analyzed. DRPLA has increased the frequency of particle nuclear diseases in the same domain and polyQ lock-length dependence in each domain. If the age type is different, the red nucleus system of the dentate nucleus, the light spherical nucleus system, the lower nucleus, and the upper nucleus are more than 60%, and the upper nucleus, the bridge nucleus, and the adult nucleus are common to the high frequency domain. The occurrence frequency of intracellular particles is different from that of nuclear diseases in different areas. The distribution and frequency of MJD particles in cells are consistent, and the frequency of MJD particles in cells is decreased. DRPLA has a tendency to increase the frequency of occurrence and the dependency of PolyQ lock length. The frequency of occurrence of nuclear diseases in large neurons in the anterior horn of the spine was exceeded in 4 cases, and the frequency was high (~ 80%). In the early stage of MJD disease, the death cases (58 years old, Q68) include neuronal cell shedding (degree), bridge nucleus, black substance, nucleus, polyQ lock, nuclear accumulation, low frequency, occurrence of MJD characteristic disease sites, and high frequency of intracellular particles in the same field. Most of the antigenicity of the drug is in the middle of the spectrum, and some of the antigenicity is in the middle of the spectrum. The blue shift ratio of PolyQ lock is lower than that of H, F and L. DRPLA and MJD are capable of transforming various proteins into metabolic and metabolic pathways in the nervous system. MJD is a polyQ lock that accumulates in the nucleus and functions in the metabolic pathway at an early stage.

项目成果

Toyoshima Yasuko: "SCA17 homozygote showing Huntington's disease-like phenotype"Annals of Neurology. 55. 281-286 (2004)

Toyoshima Yasuko：“SCA17 纯合子显示亨廷顿病样表型”神经病学年鉴。

山田 光則: "ポリグルタミン病の神経病理"脳と神経. 55・11. 921-930 (2003)

山田光典：“多聚谷氨酰胺疾病的神经病理学”《脑与神经》55・11（2003）。