神経発生を支配する普遍的な原理の解明

阐明控制神经发生的普遍原理

• 批准号: 15016077
• 负责人: 小椋 利彦
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016077/
• 关键词: iroquois; FGF8; MAP kinase; NRSF; Wnt; 神経幹細胞

Irx2遺伝子の機能解析Irx2遺伝子がFGF8/MAP kinaseの直接の核内標的であり、リン酸化によって転写抑制型から転写活性化型に転換することが明らかとなった。この時、リン酸化はN末端側に二か所、C末端側に一か所同定された。これまでの研究から、C末端側にはiroドメインを介して転写抑制因子が結合し、これがリン酸化よって解離することが分かった。N末端側がどのような分子メカニズムで転写活性化能を獲得するかは未だに解明で来ていない。しかしながら、これまでの知見から、dominant negative、constitutively active Irx2変異型を作製する子が可能となり、このような変異体を使うことで、Fgf8、En1、Pax2などの主要な遺伝子との調節関係が明確となり、小脳形成に至る遺伝子プログラムの全貌が明らかとなった。この中で、Irx2はFgf8を細胞自立的に誘導すること、Pax2 mRNAは細胞非自立的に誘導するにも関わらず、Pax2蛋白は細胞自立的に合成を阻害することが分かった。この分子メカニズムの詳細は明らかにできなかったが、Irx2蛋白が転写調節以外にも未知の機能を有する可能性を指摘できたことから、今後の研究の展開に必須の糸口となったと考える。また、Irx2以外のIrx遺伝子の機能を考える上で貴重な情報を得ることができた。神経幹細胞とwntシグナルによる調節Wnt因子は神経管に発現し、神経幹細胞の分裂、分化を調節している。この分子メカニズムを解明するため、NRSFに注目して研究を行った。その結果、NRSFはWnt/β-cateninシグナル伝達系の直接の標的であることが明らかとなった。β-cateninはNRSF exon 1aの存在するLef/TCF結合配列を解析て直接制御すること、この制御によって、NRSFは神経幹細胞の存在するventricular zoneで神経特異的な遺伝子発現を抑制していることが明らかになった。

Functional Analysis of Irx2 Gene Irx2 Gene is a direct nuclear target of FGF8/MAP kinase. The two sites on the N-terminal side and one site on the C-terminal side are identical. This study was conducted on the C-terminal side of the cell, and the inhibition factor was determined by the reaction time. The N-terminal side of the molecule is activated to obtain the protein. The regulatory relationship between the main genes of Fgf8, En1, Pax2 is clear, and the formation of small genes is clear. Irx2 mRNA is involved in the induction of cell self-reliance, Pax2 mRNA is involved in the induction of cell self-reliance, and Pax2 protein is involved in the inhibition of cell self-reliance. Irx2 protein has been identified as a possible candidate for unknown functions other than gene regulation, and is necessary for future research. Irx messages other than Irx2 are available on this site. Wnt factors regulate the development, division and differentiation of neural stem cells. This is the first time that I've seen this. As a result, NRSF Wnt/β-catenin is the direct target of the system.β-catenin directly inhibits the presence of NRSF exon 1a in the Lef/TCF binding sequence, and NRSF inhibits the presence of neurospecific genes in the ventricular zone.

项目成果

Shigeki Nishihara et al.: "The canonical Wnt pathway directly regulates NRSF/REST expression in chick spinal cord."Biocheminal and Biophysical Research Communications. 311. 55-63 (2003)

Shigeki Nishihara 等人：“经典 Wnt 通路直接调节鸡脊髓中的 NRSF/REST 表达。”生物化学和生物物理研究通讯。

Ken Matsumoto et al.: "The Iroquois prepattern gene Irx2 induces the complete transformation of tectum to cerebellum."Nature Neuroscience. (In press). (2004)

Ken Matsumoto 等人：“易洛魁人预模式基因 Irx2 诱导顶盖完全转变为小脑。”《自然神经科学》。