ニーマン・ピック病C型の神経変性に対する実験的治療

C 型尼曼-皮克病神经变性的实验治疗

• 批准号: 15016078
• 负责人: 大野 耕策
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016078/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; タウオパチー; コレステロール; STAT; 神経変性

【緒言】糖鎖加水分解酵素の欠損によるリソソーム病は、変異酵素を活性化させるケミカルシャペロン療法が神経症状の治療に応用できる可能性が高くなっているが、ニーマン・ピック病C型(NPC)への治療法はない。本研究はニーマン・ピック病C型の神経変性機構を明らかにするなかで、治療法の開発を行うことを目的とする。【これまでの研究経過】(1)患者細胞と正常細胞の遺伝子発現を比較し、Intereferon-stimulated response element(ISRE)によりドライブされる一連の遺伝子の発現が増加を認めた。(2)NPC1欠損マウスの組織でSTAT発現の増加を認め、変性領域の細胞にSTATの抗原性が筒ぐ、神経変性との関係を考えた。(3)このシグナル伝達の恒常的活性化は、NPC細胞が細胞外に炎症性サイトカイン(IL-6/IL-8およびIFN-β)を恒常的に産生することによることを明らかにした。(4)NPC1欠損マウスではMAPKの恒常的活性化によってtauのリン酸化が生じていること、またApoEε4をホモに持つ患者で神経原繊維性変化が生じることを見いだした。【結果】NPC細胞で過剰に産生される炎症性サイトカインは細菌内毒素(LPS)などによって産生される。IL-6を指標にしてLPSに対する感受性を検討したところ、NPC患者細胞は高い感受性を示した。NPC1欠損マウス初代培養細胞でもLPSに対して高い感受性を示し、NPC1の機能を阻害するU18666Aを投与した正常細胞でも高い感受性を示した。【考察】細菌内毒素LPSの受容体はToll-like receptor 4(TLR-4)で、TLR-4下流でMAPKも活性化される。NPCにおけるSTAT系とMAPKの恒常的活性化の背景は、NPC1がTLR-4によるシグナルを抑制的に制御しているとすれば説明できる。現在この仮説の検証のため、IL-6/NPC1ダブルノックアウトの作成と、TLR-4/NPC1ダブルノックアウトの作成準備を行い、治療法開発の予備段階である。

Sugar hydrolysis enzyme の lock exordium 】 【 owe loss に よ る リ ソ ソ ー ム は, - isoenzymes を activeness さ せ る ケ ミ カ ル シ ャ ペ ロ ン treatment が god 経 symptoms の に 応 with で き likely が る く な っ て い る が, ニ ー マ ン · ピ ッ ク disease type C (NPC) へ の therapy は な い. This study は ニ ー マ ン · ピ ッ ク disease type C の 経 god - sex institutions を Ming ら か に す る な か で, therapy の 発 を line う こ と を purpose と す る. 経 over 】 【 こ れ ま で の research (1) cells と normal の heritage 伝 発 を now compare し, Intereferon - stimulated the response element (ISRE) に よ り ド ラ イ ブ さ れ る for の heritage 伝 son の 発 now が raised を recognize め た. (2) the NPC1 owe loss マ ウ ス の organization で STAT 発 now の raised を の cells recognize め, - field に STAT の antigenicity が tube ぐ, god 経 - sex と の masato is を exam え た. (3) こ の シ グ ナ ル 伝 da の constant activeness は, NPC cells が に inflammatory サ イ ト カ イ ン (IL - 6 / IL - 8 お よ び IFN - beta) を constant に produce す る こ と に よ る こ と を Ming ら か に し た. (4) NPC1 owe loss マ ウ ス で は MAPK の constant activeness に よ っ て tau の リ ン acidification が raw じ て い る こ と, ま た ApoE epsilon4 を ホ モ に take つ patients で 経 god the original 繊 dimensions - the が raw じ る こ と を see い だ し た. 【 results 】 で NPC cells through turning に produce さ れ る inflammatory サ イ ト カ イ ン は bacterial endotoxin (LPS) な ど に よ っ て produce さ れ る. IL - 6 を index に し て LPS に す seaborne る susceptibility を beg し 検 た と こ ろ, high in patients with NPC cell は い susceptibility を shown し た. NPC1 owe loss マ ウ ス original culture cell で も LPS に し seaborne て い high susceptibility を し, NPC1 の function を resistance against す る U18666A を cast with し た normal cells で も high い susceptibility を shown し た. 【 Investigation 】 The <s:1> Toll-like receptor 4(TLR-4)で of the bacterial endotoxin LPS receptor receptor and the でMAPK activation される of the downstream TLR-4. NPC に お け る STAT system と MAPK の constant activeness の background は, NPC1 が TLR - 4 に よ る シ グ ナ ル を inhibition of に suppression し て い る と す れ ば illustrate で き る. Now こ の 仮 said の 検 card の た め, IL - 6 / NPC1 ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト の make と, TLR - 4 / NPC1 ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト の is made ready to open 発 を い, therapy の reserve Duan Jie で あ る.

项目成果

Lin H, Sugimoto Y, Ohsaki Y, Ninomiya H, Oka A, Taniguchi M, Ida H, Eto Y, Ogawa S, Matsuzaki Y, Sawa M, Inoue T, Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y.: "N-Octyl-β-valienamine up-regulates activity of F213I mutant β-glucosidase in cultured cells :a potenti

林 H、杉本 Y、大崎 Y、二宫 H、冈 A、谷口 M、井田 H、江藤 Y、小川 S、松崎 Y、泽 M、井上 T、桧木 K、难波 E、大野 K、铃木 Y：" N-辛基-β-缬烯胺上调培养细胞中 F213I 突变体 β-葡萄糖苷酶的活性：潜在作用

Matsuda J, Suzuki O, Oshima A, Yamamoto Y, Noguchi A, Takimoto K, Itoh M, Matsuzaki Y, Yasuda Y, Ogawa S, Sakata Y, Nanba E, Higaki K, Ogawa Y, Tominaga L, Ohno K, Iwasaki H, Watanabe H, Roscoe O.Brady, Suzuki Y.: "Chemical Chaperone Therapy for Brain Pat

松田 J、铃木 O、大岛 A、山本 Y、野口 A、泷本 K、伊藤 M、松崎 Y、安田 Y、小川 S、坂田 Y、难波 E、桧木 K、小川 Y、富永 L、大野 K、岩崎 H

Ohara S, Ukita Y, Ninomiya H, Ohno K.: "Axonal dystrophy of dorsal root ganglion sensory neurons in a mouse model of Niemann-Pick disease type C."Experimental Neurology. (in press). (2004)

Ohara S、Ukita Y、Ninomiya H、Ohno K.：“C 型尼曼-匹克病小鼠模型中背根神经节感觉神经元的轴突营养不良。”实验神经学。