ニーマン・ピック病C型の神経変性機構の解明

阐明C型尼曼-皮克病的神经退行性机制

• 批准号: 14017068
• 负责人: 大野 耕策
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017068/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; DNAマイクロアレイ; JAK; STAT; サイトカイン; 神経変性

ニーマン・ピック病C型は細胞内脂質小胞輸送に関与するNPC1分子の遺伝的欠陥によって生じる疾患である。細胞内脂質輸送の欠陥によって、神経細胞内にガングリオシッドなどの糖脂質とコレステロールの蓄積とともに、神経細胞の膨化、スフェロイド形成、神経原線維性変化、プルキンエ細胞の脱落を示す。ニーマン・ピック病C型患者線維芽細胞と正常線維芽細胞の遺伝子発現を検討し、以下の結果を得た。1.NPC細胞で発現の亢進している遺伝子をMicroarrayでスクリーニングし、ISRE (intereferon-stimulated response element)により誘導される遺伝子群により誘導される一連の遺伝子が増加していることを見いだした。2.1.の生化学的機序を解明するため、STATの発現を検討し、ヒトNPC細胞でSTAT1〜STAT6のレベルの増加が見られ、同様に我々が分離したNPC1欠損CHO細胞でもSTAT1、STAT3〜6の増加が見られた。培養細胞ではリン酸化STAT1が増加し、STAT1は核内に移行し、活性化されていることを確認した。NPC1欠損マウスの肝臓、脳のlysateでもSTAT1、STAT3〜STAT6の発現亢進を認めた。特に、変性脱落する視床神経細胞、プルキンエ細胞にSTAT3の抗原性が増加し、神経細胞変性とこのシグナル異常が関与していると考えるに至った。一方、インターフェロンαやγの受容体蛋白質レベル、Tyk2やJAK2蛋白質のレベルには変化がなかった。3.2.の生化学的機序を解明するため、NPC細胞と正常細胞それぞれの培養上清による刺激実験を行ったところ、NPC細胞の培養上清中に、MxAやSTAT1の発現レベルを亢進させる活性物質が存在することを見いだし、それらがIL-6、IL-8、未同定のサイトカインであることが明らかになった。さらにReporter gene assayおよび抗体による中和実験で、STAT3を上昇させるサイトカインはIL-6であることが明らかになった。

Type C disease is associated with the development of cellular lipid transport disorders associated with the NPC1 gene. Insufficiency of intracellular lipid transport, accumulation of lipid and glucose in neurons, expansion of neurons, formation of lipid, dimensional change of neurons, and shedding of cells. The gene development of type C patients and normal line cells was investigated. The following results were obtained. 1. NPC cells express hyperactive genes. Microarray is used to detect the hyperactive genes. ISRE (interference-stimulated response element) is used to induce the hyperactive genes. 2.1. The mechanism of biochemistry was clarified, STAT expression was discussed, and STAT1 ~ STAT6 expression was increased in NPC cells. Cell culture was characterized by an increase in STAT1 activity, and by an increase in STAT1 activity. NPC1 is short of loss, loss of lysate, loss of STAT1, STAT3 ~ STAT6. The antigenicity of STAT3 in retinal neurons and retinal neurons increased, and the antigenicity of STAT3 in retinal neurons increased. One side, the other side, the other side. 3.2. The biochemical mechanism of NPC cells and normal cells is explained. The expression of MxA and STAT1 in the culture supernatant of NPC cells is stimulated. The active substances are present in the culture supernatant of NPC cells. IL-6, IL-8, IL-8, IL-6, IL-8, IL- The Reporter gene assay was launched in 2008.

项目成果

Sakuraba H, Matsuzawa F, Aikawa S, Doi H, Kotani M, Lin H, Ohno K, Tanaka A, Yamada H, Uyama E: "Molecular and structural studies of the GM2 gangliosidosiso variants"J hum Genet. 47. 176-183 (2002)

Sakuraba H、Matsuzawa F、Aikawa S、Doi H、Kotani M、Lin H、Ohno K、Tanaka A、Yamada H、Uyama E：“GM2 gangliosidosiso 变体的分子和结构研究”J hum Genet。

Saito Y, Suzuki K, Nanba E, Yamamoto T, Ohno K, Murayama S: "Niemann -Pick Type C disease : accelerated neurofibrillary tangle formation and amyloid β deposition associated with APOE ε4 homozygosily"Ann Neurol. 52. 351-355 (2002)

Saito Y、Suzuki K、Nanba E、Yamamoto T、Ohno K、Murayama S：“尼曼-匹克 C 型疾病：与 APOE ε4 纯合性相关的加速神经原纤维缠结形成和淀粉样蛋白 β 沉积”Ann Neurol. 52. 351-355 (2002) ）