サルを用いたHAARTと免疫療法の前臨床動物モデルの確立

猴HAART及免疫治疗临床前动物模型的建立

• 批准号: 15019088
• 负责人: 吉村 和久
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019088/
• 关键词: SHIV89.6P; antiretroviral therapy; turnover; memory CD8+ T cell; proviral DNA; animal model

今年度我々は、昨年度から引き続きHIVとSIVのキメラウイルスであるSHIV_<89.6P>を感染させたマカクサル(慢性感染系)を用いて、経口的に臨床で行われている薬剤の組み合わせでの動物モデルの構築が可能であるかどうかを検討した。SHIV_<89.6P>を用いたin vitroでの薬剤感受性実験を行い、HAARTに用いる薬剤を3種類選択し(AZT+3TC+LPV/r)、これらを、SHIV_<89.6P>を接種したマカクサルに、4週間経口的に投与したところ、ヒトで見られるのと同様に、血中のウイルス量とPBMC中のプロウイルス量の著明な低下がみられ、HAARTの中断後に急激なリバウンドが見られた。また、現在HIV感染患者において研究が進んでいる、治療の有効性の評価の指標(CD4数、RNAウイルスコピー数、proviral DNAコピー数、T細胞のターンオーバーなど)が、人の場合と同様に、キメラウイルス感染サルにもあてはまることが確認でき、報告した(Yoshimura K.et al.,J Virol Methods,2003)。このことから、より実際の治療に近い薬剤の組み合わせと投与方法を行うサルモデルの構築が可能であることが証明できた。今年度以降は、再度この感染系を用いて、多剤併用療法を行いつつワクチンを接種したり、HIV化感染症例で使用予定の治療用単クローン抗体とHAARTを組み合わせて投与するための前臨床テスト等を行う予定にしている。

This year I 々 は, yesterday's annual か ら lead き 続 き HIV と sivs の キ メ ラ ウ イ ル ス で あ る SHIV_ < 89.6, P > を infection さ せ た マ カ ク サ ル (chronic infection) を い て line, 経 に clinical で わ れ て い る 薬 tonic の group み close わ せ で の animal モ デ ル の build が may で あ る か ど う か を beg し 検 た. SHIV_<89.6P>を with を たin Vitro で の 薬 tonic sensitivity be 験 を line い, HAART に い る 薬 tonic を 3 kinds sentaku し (AZT + 3 tc + LPV/r), こ れ ら を, SHIV_ < 89.6, P > を vaccination し た マ カ ク サ ル に 経 mouth に shot between 4 weeks, and し た と こ ろ, ヒ ト で see ら れ る の と with others に, blood の ウ イ ル ス quantity と PB In the MC, the quantities of <s:1> プロウ and <s:1> ス are clearly な low がみられ, and after the HAART <s:1> is interrupted, に are acute and なリバウ are ドが ドが as seen in られた. ま た, present in patients with HIV infection に お い が て research into ん で い る, in treatment of の have sharper の 価 の index (CD4 count, RNA ウ イ ル ス コ ピ ー number, proviral Number of DNA コ ピ ー, T cells の タ ー ン オ ー バ ー な が ど), against others と の occasions and に, キ メ ラ ウ イ ル ス infection サ ル に も あ て は ま る こ と が confirm で き, report し た (Yoshimura Kevin Everett sat T al., J Virol Methods, 2003). こ の こ と か ら, よ り be interstate の treatment に nearly い 薬 tonic の group み close わ せ と pitch line and method を う サ ル モ デ ル の build が may で あ る こ と が prove で き た. Again this year to fall は, こ の を infection department with い て line, tonic and therapy を い つ つ ワ ク チ ン を vaccination し た り, HIV adapting just-in-time inventory cases で use designated の therapeutic 単 ク ロ ー ン antibody と HAART を group み close わ せ て cast with す る た め の preclinical テ ス ト を line such as う designated に し て い る.

项目成果

Yoshimura, K: "The impact of highly active antiretroviral therapy by the oral route on the CD8 subset in monkeys infected chronically with SHIV_<89.6P>"J.Virol.Methods. 121. 121-128 (2003)

Yoshimura, K：“口服高效抗逆转录病毒疗法对慢性感染 SHIV_<89.6P> 的猴子的 CD8 亚群的影响”J.Virol.Methods。

Kimura, T: "Reconstitution of spontaneous neutralizing antibody response against autologous HIV-1 in chronically infected patients during highly active antiretroviral therapy"J.Infectious Diseases. 185. 53-60 (2002)

Kimura, T：“在高效抗逆转录病毒治疗期间，慢性感染患者针对自体 HIV-1 的自发中和抗体反应的重建”J.传染病。

Maeda, K: "Novel Low Molecular Weight Spirodiketopiperazine Derivatives Potently Inhibit R5 HIV-1 Infection through Their Antagonistic Effects on CCR5"J. Biol. Chem.. 276. 35194-35200 (2001)

Maeda, K：“新型低分子量螺二酮哌嗪衍生物通过对 CCR5 的拮抗作用有效抑制 R5 HIV-1 感染”J。

Gatanaga, H: "Amino acid substitutions in gag protein at non-cleavage sited are indispensable for the development of a high multitude of HIV-1 resistance against protease inhibitors"J.Biol.Chem. 277. 5953-5961 (2002)

Gatanaga, H：“gag 蛋白非切割位点的氨基酸取代对于 HIV-1 对蛋白酶抑制剂的大量耐药性的发展是必不可少的”J.Biol.Chem。

Wang, FX: "Emergence of autologous neutralization-resistant variants from pre existing quasi species during viral-rebound of human immunodeficency virus type-1 infected patients under treatment of highly active anti retroviral therapy (HAART)"J. Infectiou

Wang, FX：“在接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 治疗的人类免疫缺陷病毒 1 型感染患者的病毒反弹过程中，先前存在的准物种中出现自体中和抗性变体”J.