サルを用いたHAARTと免疫療法の前臨床動物モデルの確立

猴HAART及免疫治疗临床前动物模型的建立

• 批准号: 13226101
• 负责人: 吉村 和久
• 金额: --
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226101/
• 关键词: SHIV; HAART; マカクサルモデル; 経口投与; リンパ球ターンオーバー

今まで行われてきたサルの発症及び治療のモデルは、多くの場合薬剤としてヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤であるPMPAが使用されており、現在臨床で多く用いられるプロテアーゼ阻害剤はほとんど使用されておらず、ましてやSIVには無効と考えられている非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は全く使用されていない。これは、現実の治療の状況とはかけ離れており、前臨床試験で採用することは困難であると言える。そこで初めに我々は、京大ウイルス研の速水教授らが開発した、HIVとSIVのキメラウイルスであるSHIVとマカクサルの感染系を用いて、これらがヒトの治療モデルに使えるかどうかをウイルス研のP3サル実験施設を使用させて頂き検討している。今年度は、まず、SHIV(KU-2株と89.6P株)を用いて、in vitroにおける薬剤耐性実験を行った。SHIVは5種類の逆転写酵素阻害剤(RTIs)に対しては、HIV-1とほぼ同程度の感受性を示した。しかし、プロテアーゼ阻害剤(PIs)に対しては、RTVとAPVは、HIV-1に対するのに比べ10倍以上濃度が必要であり、NFVとLPVは約5倍量必要であった。IDVは約3倍、SQVに関してはHIV-1と同程度の量で抑制できた。剤形や、この測定結果等から、今回は、AZT+3TC+LPV/r(コンビビル+カレトラ)の組み合わせ(これは、現在臨床でも行われている治療の組み合わせの一つと同じレジュメ)で薬剤投与を開始している。なるべく臨床における状況に近くするため、経口投与による試みを行っている。ただし、食べ物に混ぜて投与するため薬剤が本当に摂取されているかどうか判断がつかないことがある。そのため、血中の薬剤濃度の測定をする必要もでてくると考えられる。同時に、ヒトで用いられている治療の有効性の評価の指標(CD4数、RNAウイルスコピー数、proviral DNAコピー数、リンパ球のターンオーバーなど)や、薬剤の副作用や合併症の出現が、ヒトのものと同じかどうかも検討している。このモデルの確立の上に、今後感染サルへの免疫の誘導や、中和抗体の誘導などの免疫療法の新しい方法の開発を行っていきたい。

Line today ま で わ れ て き た サ ル の 発 disease treatment and び の モ デ ル は, multiple く の occasions 薬 tonic と し て ヌ ク レ オ チ ド inverse planning department to write enzyme inhibitor against tonic で あ る PMPA が use さ れ て お り, now more than clinical で く い ら れ る プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic は ほ と ん ど use さ れ て お ら ず, ま し て や sivs に は without working と exam え ら れ て い る non Youdaoplaceholder0, レ, レ, シド シド is a reverse 転 enzyme inhibitor that is used entirely in く, されて, な, and な. の こ れ は, now be の treatment condition と は か け from れ て お り, before clinical test で using す る こ と は difficult で あ る と said え る. Early そ こ で め に I 々 は, Beijing ウ イ ル ス research professor の speed water ら が open 発 し た, HIV と sivs の キ メ ラ ウ イ ル ス で あ る SHIV と マ カ ク サ ル の を infection department with い て, こ れ ら が ヒ ト の treatment モ デ ル に make え る か ど う か を ウ イ ル ス research の P3 サ ル be 験 facilities を use さ せ て top き beg し 検 て い る. Our は, ま ず, SHIV (KU - 2 seedlings) 89.6 P と を with い て, the in vitro に お け る 薬 tonic patience be 験 を line っ た. The に of SHIV <s:1> 5 types of reverse 転 enzyme inhibitors (RTIs) showed the same degree of <s:1> sensitivity を to <s:1> て た and HIV-1とほぼ, and た た. し か し, プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic (PIs) に し seaborne て は, RTV と APV は, HIV - 1 に す seaborne る の に が 10 times more than べ concentration necessary で あ り, NFV と LPV は about 5 times the amount of necessary で あ っ た. IDV <s:1> approximately three times, SQVに is related to the <s:1> amount of で inhibition で た た of HIV-1と to the same extent. Tonic や, こ の determination results such as か ら, today back to は, AZT + 3 tc + LPV/r (コ ン ビ ビ ル + カ レ ト ラ) の group み close わ せ (こ れ は, now clinical で も line わ れ て い の る treatment group み close わ せ の a つ と with じ レ ジ ュ メ) で 薬 tonic cast and を し て い る. The なるべく clinical における condition に is similar to くするため, and oral casting is compared with による test みを and って る る る. た だ し, food べ に mixed ぜ て cast with す る た め 薬 tonic に, take the transgression が さ れ て い る か ど う か judgment が つ か な い こ と が あ る. Youdaoplaceholder0 ため ため and the determination of <s:1> drug concentration <e:1> in the blood をする is necessary でてくると でてくると to test えられる. に, at the same time ヒ ト で with い ら れ て い る in treatment of の have sharper の review 価 の index (CD4 count, RNA ウ イ ル ス コ ピ ー number, proviral DNA コ ピ ー number, リ ン パ ball の タ ー ン オ ー バ ー な ど) や, 薬 tonic の side-effects や complications appear の が, ヒ ト の も の と with じ か ど う か も beg し 検 て い る. こ の モ デ ル の establish の に, future infection サ ル へ の induced immune の や, neutralizing antibodies induced な の ど の immunotherapy の new し い method の open 発 を line っ て い き た い.

项目成果

Yoshimura K: "A Potent Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor, UIC-94003 (TMC-126), and Selection of a Novel (A28S) Mutation in the Protease Active Site"J Virol. 76. 1349-1358 (2002)

Yoshimura K：“一种有效的人类免疫缺陷病毒 1 型蛋白酶抑制剂，UIC-94003 (TMC-126)，以及蛋白酶活性位点的新型 (A28S) 突变的选择”J Virol。

Ohrui, H: "Syntheses of 4'-C-Ethynyl-beta-D-arabino-and 4'-C-Ethynyl-2'deoxy-beta-D-ribopentofuranosylpyrimidines and -purines and Evaluation of Their Anti-HIV Activity"J. Med. Chem.. 43. 4516-4525 (2000)

Ohrui，H：“4-C-乙炔基-β-D-阿拉伯-和4-C-乙炔基-2脱氧-β-D-呋喃核糖基嘧啶和-嘌呤的合成及其抗HIV活性的评价”J

Gatanaga H: "Amino acid substitutions in Gag protein at non-cleavage sites are indispensable for the development of a high multitude of HIV-1 resistance against protease inhibitors"J Biol Chem. 277. 5952-5961 (2001)

Gatanaga H：“Gag 蛋白非切割位点的氨基酸取代对于 HIV-1 对蛋白酶抑制剂的大量耐药性的发展是必不可少的”J Biol Chem。

Maeda, K: "Novel Low Molecular Weight Spirodiketopiperazine Derivatives Potently Inhibit R5 HIV-1 Infection through Their Antagonistic Effects on CCR5"J. Biol. Chem.. 276. 35194-35200 (2001)

Maeda, K：“新型低分子量螺二酮哌嗪衍生物通过对 CCR5 的拮抗作用有效抑制 R5 HIV-1 感染”J。

Kimura T: "Reconstitution of Spontaneous Neutralizing Antibody Response against Autologous Human Immunodeficiency Virus during Highly Active Antiretroviral Therapy"J Infect Dis. 185. 53-60 (2002)

Kimura T：“在高效抗逆转录病毒治疗期间重建针对自体人类免疫缺陷病毒的自发中和抗体反应”J Infect Dis。