活性酸素産生癌遺伝子Nox1を介したRas発癌機構の解析

活性氧癌基因Nox1介导的Ras致癌机制分析

• 批准号: 15023221
• 负责人: 鎌田 徹
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023221/
• 关键词: 発癌遺伝子; Ras; Nox1; 活性酸素; MAPキナーゼ; GATA転写因子; 腫瘍; 浸潤

本研究の目的は、Ras発癌遺伝子による癌化をモデルとして、ヒト多段階発癌における活性酸素の機能的役割を解明し、将来の癌治療の方法的基礎を築くことである。我々は、既にRas発癌を媒介する新しい因子として、Ras-Raf-MAPK経路によって誘導される活性酸素産生遺伝子Nox1の産生するsuperoxideが必要とされることを見出した。このことはNox1を含むNADPH oxidaseファミリーが、癌を含む種々のヒト疾患において潜在的に重要な役割を果たすことを強く示唆する。本研究では、1)Nox1がヒト癌細胞の癌化フェタイプに必要とされるかを検討する、2)Nox1の下流標的蛋白の同定と癌化におけるその役割を解明する、3)Nox1遺伝子発現を調節する転写因子の同定を行うことを主眼とした。その結果、ヒト膵癌細胞においても、Rasトランスホーム細胞と同様、Nox1によって産生された活性酸素が癌化フェノタイプ(異常増殖、浸潤)に必要であることが示唆された。このことは、ある種のヒト癌細胞におけるNox1及び他のNoxファミリーが重要な癌関連遺伝子としてかかわることを示しており、今後この方面に向けて研究を発展させたい。また、活性酸素によって酸化される標的蛋白の同定はNox1のシグナリング経路を解明する上で、重要課題であり、本研究でその糸口をとらえる可能性が出てきた。最後にNox1遺伝子発現調節機構に、GATA領域に結合する転写因子が関与することを明らかにしたことは、Nox1蛋白の細胞内プールを律速する機構を理解する上で重要な意味を持つ。今後、MAPKがある種の核蛋白質を介するのかあるいは直接転写因子をリン酸化するのかその調節様式を追究していきたい。

The purpose of this study is to clarify the function of active acids in Ras oncogene and to lay the foundation for future cancer therapy. We found that a new factor in Ras carcinogenesis, Ras-Raf-MAPK pathway, was necessary to induce the production of NOX1. Nox1 contains NADPH oxidase, and cancer contains a variety of potentially important diseases. In this study, we investigated: (1) the role of Nox1 in oncogenesis;(2) the role of Nox1 down-regulated proteins in oncogenesis; and (3) the role of Nox1 down-regulated genes in oncogenesis. As a result, the cancer cells are in the middle of the tumor, and the Ras cells are in the middle of the tumor, and the Nox1 cells are in the middle of the tumor. This is the first time that Nox1 and Nox 2 have been identified as important cancer related genes. The identification of NOX1 and its molecular pathway are important topics for further study. Finally, it is important to understand the regulation mechanism of Nox1 protein expression and GATA domain binding factors. In the future, MAPK may be involved in the regulation of nuclear proteins.

项目成果

Mitsushita, J.: "A mediating role of the superoxide-generating oxidase Nox1 in Ras oncogene transformation."Cancer Research. in press. (2004)

Mitsushita, J.：“超氧化物生成氧化酶 Nox1 在 Ras 癌基因转化中的介导作用。”癌症研究。

Shang, W.: "Regulation of Amphiphysin1 by MAPK : its significance in NGF receptor-mediated ebdocytosis."EMBO Reports. in press. (2004)

Shang, W.：“MAPK 对 Amphiphyn1 的调节：其在 NGF 受体介导的胞吞作用中的意义。”EMBO 报告。

Furuta, S.: "Ras is involved in the negative control of autophagy through the class I PI3-kinase."Oncogene. in press. (2004)

Furuta, S.：“Ras 通过 I 类 PI3 激酶参与自噬的负控制。”癌基因。

Otsuka, A.: "Amiphiphysin1 inhibits vitronectin-mediated cell adhesion, spreading, and migration in vitro."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 301. 769-775 (2003)

Otsuka, A.：“Amiphiphyn1 抑制玻连蛋白介导的体外细胞粘附、扩散和迁移。”Biochem.Biophys.Res.Comm.. 301. 769-775 (2003)