MLL-AF4ファミリー融合遺伝子による急性リンパ性白血病の発症機構の解析

MLL-AF4家族融合基因所致急性淋巴细胞白血病发病机制分析

• 批准号: 15024217
• 负责人: 滝 智彦
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024217/
• 关键词: 遺伝子; 癌; 細胞・組織; バイオテクノロジー; マイクロアレイ; 乳児白血病; MLL; AF4 family

t(2;11)(q11;q23)を有する小児急性リンパ性白血病(ALL)においてAF4ファミリー遺伝子の一つであるLAF4がMLLと融合することを同定した。LAF4の切断点はAF4,AF5q31とほぼ同じ場所に存在し、MLL-AF4,MLL-AF5q31と類似のキメラ蛋白を形成すると考えられた。しかし、一方AF4とAF5q31はすべての病型の白血病細胞株で一様に発現していたが、LAF4はリンパ性白血病に比べて骨髄性白血病での発現頻度が低い傾向が見られ、LAF4は、AF4、AF5q31とは働きが異なる可能性が示唆された。MLL-AF4を発現する患者検体15例、ALL-AF5q31を発現する患者検体2例、MLL-ENLを発現する患者検体6例の遺伝子発現プロファイル解析を行ったところ、MLL-AF4,MLL-AF5q31、MLL-ENLの発現プロファイリングはいずれもよく似ており、TEL-AML1,E2A-PBX1とははつきり区別することが可能であった。特にMLL陽性ALLではFLT3,Meis1,CD44の発現が高かった。さらにMLL陽性ALLのみで2方向クラスター解析を行ってみると、転座相手遺伝子とは関係なく2つのクラスターに分かれ、様々な臨床データと比較検討したところ両者の間で予後が有意に異なることが明らかになった(P=0.01)。MLL陽性白血病細胞で発現の高かったFLT3の変異を検討したところ、MLL再構成を有する乳児ALLの18.2%という非常に高率にFLT3-D835/I836のミスセンス変異を見いだした。FLT3の変異を持ちMLL再構成を有するALL細胞株では、FLT3の高度のリン酸化がみられ、これにより下流の遺伝子が恒常的に活性化していると考えられ、これらの異常は白血病化におけるいわゆる"2nd hit"である可能性が示唆された。

t(2;11)(q11;q23) There is a small acute leukemia (ALL) in the middle of AF4 and MLL fusion in the middle of LAF4. LAF4's cut-off point is AF4, AF5 q31, and similar proteins exist. MLL-AF4, MLL-AF5 q31, and similar proteins are formed. AF4 and AF5 q31 showed a tendency to appear less frequently in leukemic cell lines than in leukemic cell lines. AF4 and AF5 q31 showed a tendency to appear differently in leukemic cell lines. MLL-AF4 was detected in 15 patients, ALL-AF5q31 was detected in 2 patients, MLL-ENL was detected in 6 patients, and the analysis of MLL-AF4,MLL-AF5q31, MLL-ENL was performed. MLL positive ALL is FLT3,Meis1,CD44. MLL positive ALL 2 direction analysis of the relationship between the two directions of the relationship between the relationship between the two directions of the relationship between the relationship between the two directions of the relationship between the relationship between the two directions of the relationship between the MLL positive leukemia cells showed a high rate of FLT3 differentiation and MLL reconstitution, with a very high rate of FLT3-D835/I836 differentiation. FLT3 differentiation and MLL reconstitutions exist in ALL cell lines, and FLT3 high levels of acidification and down-stream protein are constantly activated.

项目成果

Echlin-Bell DR, Taki T, et al.: "Polymorphisms in the MLL breakpoint cluster region (BCR)."Hum Genet. 113. 80-91 (2003)

Echlin-Bell DR、Taki T 等人：“MLL 断点簇区域 (BCR) 中的多态性”。Hum Genet。

Hiwatari M, Taki T, et al.: "Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23)."Oncogene. 22. 2851-2855 (2003)

Hiwatari M、Taki T 等人：“AF4 相关基因 LAF4 与儿童急性淋巴细胞白血病中 t(2;11)(q11;q23) 的 MLL 的融合。”癌基因。

Taketani T, Taki T, et al.: "AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-MO, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematological malignancies."Genes Chromosomes Cancer. 38. 1-7 (2003)

Taketani T、Taki T 等人：“AML1/RUNX1 突变并不常见，但与 AML-MO、获得性 21 三体性和儿科血液恶性肿瘤中的白血病转化有关。”基因染色体癌症。

Xu G, Taki T, et al.: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome."Blood. 102. 2960-2968 (2003)

Xu G、Taki T 等人：“唐氏综合症短暂性骨髓增生性疾病中 GATA-1 基因的频繁突变。”血液。

Tsutsumi S, Taki T, et al.: "Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements."Cancer Res. 63. 4882-4887 (2003)

Tsutsumi S、Taki T 等人：“伴有 MLL 重排的儿童急性淋巴细胞白血病中的两种不同的基因表达特征。”Cancer Res。