Chk2によるがん抑制遺伝子産物p53の活性制御メカニズムの解析

Chk2调控抑癌基因产物p53活性的机制分析

基本信息

  • 批准号:
    15024274
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

細胞にはDNA損傷を監視し修復するチェックポイント機構が備わっており、ゲノムDNAを安定に維持している。p53はこのようなゲノムの維持機構においてkey playerとして働いている。p53は種々の細胞ストレスに応答してリン酸化・アセチル化などの修飾を受け安定化・活性化されることが明らかになってきたが、この分子メカニズムの全体像はまだまだ不明な点が多く、これらのメカニズムを詳細に解析することが必要であると思われる。私たちは、Chk2は放射線誘導アポトーシスに必須で、p53の安定化に重要な機能を果たすことを示した。本研究において、Chk2がmdm2のSer78をリン酸化し、Mdm2によるp53の分解活性が低下すること明らかにした。ATMは細胞周期チェックポイント応答の開始において極めて重要な機能を果たしている。実際、ATMはp53のSer15を直接リン酸化することによってp53の制御を行っている。また、ATMはMdm2のSer396をリン酸化し、Mdm2-p53複合体の核外輸送を抑制する。さらに、Chk2のThr68をリン酸化し、Chk2を活性化する。本研究において、私たちは、Chk2によるMdm2のSer78のリン酸化を介して新たなp53の制御メカニズムを明らかにした。このように、チェックポイントの立役者p53の制御は、ATMによって開始される種々のシグナルカスケードによって制御されており、DNA傷害に対してゲノムDNAの安定化を維持している。Chk2の変異が、家族性乳がんや弧発性のがんにおいて認められており、また、Chk2がp53同様BRCA1、E2F1、PMLやCdc25Aなどを活性化するシグナルトランスデューサーとして作用することが明らかにされつつある。このようなことから、Mdm2のSer78のリン酸化を介したp53の制御のみならずChk2を介した多くの制御経路はtumor suppressorとして作用していると思われる。
Cell に を monitoring し は DNA damage repair す る チ ェ ッ ク ポ イ ン ト institutions が prepared わ っ て お り, ゲ ノ ム DNA を settle に maintain し て い る. p53 と る ようなゲノム ようなゲノム ようなゲノム maintenance agency にお て てkey playerと て て て て て る. P53 は kind 々 の cells ス ト レ ス に 応 answer し て リ ン acidification, ア セ チ ル change な ど の modified を by け stabilization, activeness さ れ る こ と が Ming ら か に な っ て き た が, こ の molecular メ カ ニ ズ ム の all like は ま だ ま だ unknown な point が く, こ れ ら の メ カ ニ ズ ム を detailed analytical す に る こ と が necessary で あ る と think わ れ る. Private た ち は, Chk2 は radiation induced ア ポ ト ー シ ス に must で, p53 の stabilization に important function of な を fruit た す こ と を shown し た. This study に お い て, Chk2 が mdm2 の Ser78 を リ ン acidification し, mdm2 に よ る p53 の low decomposition activity が す る こ と Ming ら か に し た. ATM は cell cycle チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 応 a の started に お い て め extremely important な て function を fruit た し て い る. In reality, ATM リ p53 <s:1> Ser15を directly リ <s:1> acidification する とによって とによってp53 <s:1> control を line って って る る. Youdaoplaceholder0, ATM Mdm2 <s:1> Ser396をリ <s:1> acidification <e:1>, mdm2-p53 complex <s:1> extraconuclear transport を inhibition する. Youdaoplaceholder0, Chk2 is subjected to Thr68をリ acidification をリ, Chk2を activation する. This study に お い て, private た ち は, Chk2 に よ る Mdm2 の Ser78 の リ ン acidification を interface し て new た な p53 の suppression メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し た. こ の よ う に, チ ェ ッ ク ポ イ ン ト の service man in p53 の suppression は, ATM に よ っ て began さ れ る kind 々 の シ グ ナ ル カ ス ケ ー ド に よ っ て suppression さ れ て お り, DNA damage に し seaborne て ゲ ノ ム DNA の stabilization を maintain し て い る. Chk2 の - different が, familial breast が ん や arc 発 sex の が ん に お い て recognize め ら れ て お り, ま た, Chk2 が p53 with others in BRCA1, E2F1, PML や Cdc25A な ど を activeness す る シ グ ナ ル ト ラ ン ス デ ュ ー サ ー と し て role す る こ と が Ming ら か に さ れ つ つ あ る. こ の よ う な こ と か ら, Mdm2 の Ser78 の リ ン acidification を interface し た p53 の suppression の み な ら ず Chk2 を interface し た more く の suppression 経 road は tumor suppressor と し て role し て い る と think わ れ る.

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Umeda, J. et al.: "In vivo cooperation between Bcl-xL and the phosphoinositide 3-kinase-Akt signaling pathway for the protection of epidermal keratinocytes from apoptosis"FASEB J.. 17. 610-620 (2003)
Umeda, J. 等人:“Bcl-xL 与磷酸肌醇 3-激酶-Akt 信号通路之间的体内合作,保护表皮角质形成细胞免于凋亡”FASEB J.. 17. 610-620 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Motoyama N, Naka K: "DNA damage tumor suppressor genes and genomic instability."Curr.Opin.Genet.Dev.. 14. 11-16 (2004)
Motoyama N、Naka K:“DNA 损伤肿瘤抑制基因和基因组不稳定性。”Curr.Opin.Genet.Dev.. 14. 11-16 (2004)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hayashi E, et al.: "Loss of p27^<Kip1> accelerates DNA replication after partial hepatectomy in mice."J.Surg.Res.. 111. 196-202 (2003)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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Kasai S 等人:“Bcl-x 的单倍体不足导致胎儿生殖细胞中的男性特异性缺陷:两性之间生殖细胞凋亡的差异调节。”Dev.Biol.. 204. 202-216 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Naka K, et al.: "Stress-Induced Premature Senescence in hTERT-Expressing Ataxia Telangiectasia Fibroblasts."J.Biol.Chem.. 279. 2030-2037 (2004)
Naka K 等人:“表达 hTERT 的共济失调毛细血管扩张成纤维细胞中应激诱导的过早衰老。”J.Biol.Chem.. 279. 2030-2037 (2004)
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  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
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知道了