TNF受容体ファミリーの情報伝達分子LAPファミリーによるアポトーシス制御機構

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細胞死(アポトーシス)は、多細胞生物の細胞数、発生分化、形態および恒常性の維持において重要であり、この制御機構の破綻は、細胞のがん化などの原因となる。種々のアポトーシス制御分子がクローニングされてきたが、その制御機構については不明な点が多い。ウイルスのアポトーシス阻害分子の一つであるIAP(Inhibitor of Apoptosis Protein)のほ乳類ホモログがTNFレセプターのシグナル伝達分子として発見された。TNFレセプターはファミリーを形成しており、他のファミリーのシグナル伝達にもIAP様分子が介在してアポトーシスを制御していると考えられたので、未知のIAP様分子のクローニングを試みた結果、マウスX-linked IAPをクローニングした。149lbpからなるORFが認められ、496個のアミノ酸から構成される約kDaの蛋白をコードしていた。他のIAPファミリー同様、N末端に3つのBIR(Baculovirus Inhibitor of Apoptosis Protein Repeat)とC末端にRINGフィンガーを持っていた。マウスX-linked IAPは、検討したすべての組織で発現が認められ、胎生期7日目には既に発現していた。胚性がん細胞株P19における発現をノザンブロットで検討したところ未分化状態の細胞増殖期にはほとんど発現しておらず、レチノイン酸により脱がん誘導を行い神経細胞に分化させると、分化に伴い発現してくることが明らかになった。X-linked IAPのゲノムDNAを129/Sv由来のライブラリーより単離した。4つのオーバーラップしたファージクローンを単離し解析した結果、約20kbp内に全てのコーディングエクソンが存在していることが明らかになった。第一コーディングエクソンには、874bpが含まれていて2つのBIRドメインを含んでいた。現在、X-limked IAPの生理学的機能を明らかにするためにノックアウトマウスの作成を進めている。