ビスホスホネートのＰＥＴ標識薬剤合成に関する基礎的検討

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ビスホスホネートは、ハイドロキシアパタイトへの親和性があり骨に集積し、破骨細胞の活動を阻害し、骨の吸収を防ぐ医薬品として用いられている。本研究はビスホスホネートを11Cや18Fなどのポジトロン放出核種で標識したPET薬剤を設計しその合成等について検討した。先ずP-C-P構造の側鎖に1級アミンを有するAlendronateをターゲット分子として選択し[11C]メチル化反応の検討を行った。[11C]CH3Iから[11C]HCHOを合成し還元的アミノ化による[11C]methyl-Alendronateの合成に成功した。Alendronateは有機溶媒への溶解性が低く、ヨウ化メチルやメチルトリフラートからの直接のメチル化は困難と推測していたが、添加剤を検討することで[11C]CH3Iからのメチル化にも成功した。これにより、前述の方法と比較して短いステップ数でのメチル化反応を達成することができた。また、Alendronate以外のビスホスホネートについても同様の条件でのメチル化反応が進行することが確認できた。続いて、HPLCによる分取精製ないし固相抽出精製についても検討を行った。HPLC分取精製においては反応に加えた添加剤の効果によりC18カラムへの保持が確認できた。分取後はAlendoronateがリン酸基を有することから、陰イオン交換カラムへ保持できることが確認され、さらに生理食塩水による溶出が可能なことがわかった。これにより、HPLC分取後の溶媒濃縮操作および製剤化工程の簡便化が可能となることを見出した。