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アポトーシス誘導ｍｉＲ２９ｂと類似構造で強力な抗癌作用を示すｍｉＲＮＡの機能解明

与凋亡诱导 miR29b 具有相似结构并表现出强抗癌作用的 miRNA 的功能阐明

基本信息

批准号：
15K19886
负责人：
井上彬
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K19886/
关键词：
難治性固形癌新規核酸医薬 CXCR2 NF-κB

项目摘要

難治性固形癌患者の予後は極めて不良であり、新規治療薬の開発が急務である。我々は、すでに抗癌作用が報告されているmicroRNA-29に着目し、この塩基配列の所定部位を変異させて得られた核酸配列MIRTXを同定した。本研究では、MIRTXの機能解析と、担癌動物モデルを用いた安全性・有効性を評価し、新規核酸医薬の臨床応用を目的とした。平成27年度は、下記に示した3つの研究成果を達成した。①MIRTXの機能解析。大腸癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイでは、MIRTX 投与により有意な抗腫瘍効果を認めた。さらに、抗アポトーシス遺伝子であるMCL1、BCL2、Survivinの発現低下を認めた。以上より、MIRTXが大腸癌細胞株に対してアポトーシスを誘導し、高い抗腫瘍効果を示すことが示唆された。②MIRTX の標的遺伝子の同定。cDNAマイクロアレイと公開データベースを用いた解析を行い、MIRTX の標的遺伝子としてPIK3R1とCXCR2を選出した。さらに、PIK3R1とCXCR2の塩基配列を導入したルシフェラーゼ・ベクターを作成し、ルシフェラーゼ・レポーターアッセイを行ったところ、MIRTX 投与群ではPIK3R1とCXCR2のルシフェラーゼ活性が有意に低下した。以上より、PIK3R1とCXCR2はMIRTXの直接の標的遺伝子であることが示唆された。③MIRTX の発癌シグナル制御機構の解析。近年の研究結果から、CXCR2の下流分子NF-κBが抗アポトーシス経路の発癌シグナルに関与することが報告され、これに着目して解析を行った。その結果、MIRTX投与群では、リン酸化NF-κBの発現低下と、NF-κBルシフェラーゼ活性の抑制を認めた。以上より、MIRTXがCXCR2とNF-κBシグナルを抑制することで、アポトーシスを誘導し、高い抗腫瘍効果を示すことが示唆された。

Refractory solid cancer patients are extremely ill, and the development of new treatments is urgent. We report that microRNA-29 has an anti-cancer effect, and that its nucleotide sequence is different from that of MIRTX. This study aims to analyze the function of MIRTX, evaluate its safety in cancer-bearing animals, and evaluate its clinical application in new nucleic acid drugs. Heisei 27 years ago, the next record shows that 3 years of research results have been achieved①MIRTX's function analysis. Colorectal cancer cell lines are used for cell proliferation, and MIRTX is used for intentional anti-tumor effect recognition. MCL1, BCL2, Survivin and other genes are recognized. The above results show that MIRTX can induce colorectal cancer cell lines and increase the resistance of colorectal cancer cells. 2. MIRTX's standard inheritance is determined. The target gene of MIRTX is PIK3R1 and CXCR2 In addition, PIK3R1 and CXCR2 base alignment to create, MIRTX cast and group to PIK3R1 and CXCR2 base alignment to intentionally reduce activity. PIK3R1 and CXCR2 are the direct targets of MIRTX. (3) Analysis of the control mechanism of MIRTX. The results of recent studies indicate that NF-κB, a downstream molecule of CXCR2, has been reported to be involved in the development of anti-tumor pathways. The results showed that MIRTX treatment reduced the production of NF-κB and inhibited its activity. The above results show that MIRTX can inhibit the proliferation of CXCR2 and NF-κB.