慢性腎臓病に伴うサルコペニアの発症・進行におけるオートファジーの関与について

自噬参与慢性肾脏病相关肌少症的发生和进展

• 批准号: 17K16084
• 负责人: 松田 潤
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16084/
• 关键词: オートファジー; サルコペニア; 慢性腎不全; 基礎医学

オートファジーは、細胞内の主要な分解機構であり、飢餓応答や細胞内恒常性維持などを通じて、様々な病態に対抗することが明らかとなっている。一方、サルコペニアは筋肉量の減少および筋力の低下と定義され、慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）はサルコペニアを引き起こす基礎疾患の１つである。CKDに伴うサルコペニアは、患者の日常生活動作を低下させ、転倒骨折、誤嚥、心血管疾患の増加に深く関わり、医療経済を圧迫する要因となっているが、いまだ有効な治療法が確立していない。本研究は、CKDにおける骨格筋細胞のオートファジーの役割を検討し、オートファジー活性を調節することでサルコペニアの新規治療の可能性を模索することを目的としている。①野生型マウスを用いた虚血再灌流＋片腎摘モデルにおいて、継続的な腎機能低下および間質の線維化を認めた。腎機能障害は全てのマウスでほぼ同程度であり、手技の正確性や再現性の点からもCKDの長期観察に適していることを確認した。最適な虚血時間についても検討を行った。②確立したCKDモデルマウスにおいて、筋重量・筋力の低下と骨格筋細胞サイズの縮小を認めた。また同骨格筋細胞において、オートファジーフラックスが亢進していることを見出した。③研究実施計画に基づいて骨格筋細胞特異的オートファジー不全誘導マウスを作製した。同マウスの骨格筋においてオートファジーの基質であるp62が蓄積しており、オートファジーが欠損していることを確認した。

自噬是细胞内的主要降解机制，已证明可以通过饥饿反应和维持细胞内稳态来应对各种病理条件。另一方面，肌肉减少症被定义为肌肉质量和无力的降低，而慢性肾脏疾病（CKD）是引起肉骨核瘤的潜在疾病之一。与CKD相关的肌肉减少症减少了患者的日常活动，并深入参与了秋季骨折，抽吸和心血管疾病的增加，这是给医疗经济带来压力的因素，但尚未确定有效的治疗方法。这项研究旨在探索骨骼肌细胞自噬在CKD中的作用，并通过调节自噬活性来探索对肌肉减少症的新型治疗的潜力。 1）使用野生型小鼠观察到连续的肾功能下降和间质纤维化。在所有小鼠中，肾功能障碍几乎相同，并且可以证实，它适用于该手术的准确性和可重复性的长期观察。还检查了最佳的缺血时间。 2）在已建立的CKD模型小鼠中，观察到肌肉的体重和力量降低以及骨骼肌细胞尺寸减少。还发现在同一骨骼肌细胞中自噬通量增加。 3）骨骼肌细胞特异性自噬衰竭诱导小鼠是根据研究实施计划制备的。在同一小鼠的骨骼肌中证实了p62的积累，一种自噬的底物，自噬是有缺陷的。