全ての神経型スフィンゴリピドーシスの克服を目指した治療法：クラッベ病をモデルに

旨在克服所有神经形式的鞘脂沉积症的治疗：以克拉伯病为模型

• 批准号: 17K16284
• 负责人: 日野 知子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16284/
• 关键词: 遺伝性脱髄疾患; クラッベ病; 基質抑制剤; AMPK阻害剤; 基質抑制療法; 神経型スフィンゴリピドーシス

クラッベ病は、ミエリン鞘の主要な構成脂質のガラクトシルセラミド(GalCer)の分解酵素であるGalCer-beta-galactosidase(GALC)の遺伝的欠損により、ミエリン形成細胞にGALCの分解基質であるGalCerおよびガラクトシルスフィンゴシン(GalSph)が蓄積し、中枢及び末梢神経系に脱髄をきたす疾患である。近年、既存のAMP-activated protein kinase(AMPK)活性化剤であるメトホルミンと5-Aminoimidazole-4-carboxamid ribonucleotide(AICAR)が、あらゆるスフィンゴ糖脂質の前駆物質であるグルコシルセラミド(GlcCer)およびGalCerの合成に必須のUDP-Glc、UDP-Galの合成を抑制することが報告された。本研究では両化合物のクラッベ病における新規基質抑制剤としての有効性を検証することを目的とし、今年度はマウス投与試験を実施した。同胞の野生型およびGALC欠損マウスを日齢8から35までメトホルミン(250 mg/kg/day)あるいはAICAR(600 mg/kg/day)を連日腹腔内注射し、体重測定、ビデオ・トラッキングシステムによる行動解析、組織病理学的解析を行い、非投与群と比較検討した。それぞれの化合物の投与群では、野生型およびGALC欠損マウス共に体重増加不良を認め、移動距離の有意な低下を認めた。また、メトホルミン投与GALC欠損マウスでは中枢神経系の脱髄病変が増悪する傾向にあったが、AICAR投与GALC欠損マウスでは改善している個体が観察された。現時点では両化合物の治療効果は明らかではないが、定量解析によりメトホルミンあるいはAICAR投与GALC欠損マウスの脳組織でGalCer量の減少傾向が認められたため、投与条件等の改善の余地があると考えられる。

Galcer-beta-galactosidase (GALC) is a major component of lipid metabolism in the Galcer-forming cells. Galcer-beta-galactosidase(GALC) is a major component of lipid metabolism in the Galcer-forming cells. In recent years, the existing AMP-activated protein kinase(AMPK) activator has been reported to inhibit the synthesis of UDP-Glc and UDP-Gal, which are essential for the synthesis of GlcCer and GalCer. This study aims to demonstrate the efficacy of new matrix inhibitors in the treatment of cancer. The wild type of sib GALC was damaged by intraperitoneal injection of AICAR (250 mg/kg/day) and AICAR(600 mg/kg/day) for several days. Body weight was measured. Action analysis, histopathological analysis, non-injection and group comparison were carried out. The total weight of these compounds was increased, and the movement distance was decreased. AICAR and GALC deficiency have a tendency to improve. At present, the therapeutic effect of the compound is clear, quantitative analysis, reduction of GalCer amount, and room for improvement of the dosage and condition.