HCNチャネル標的薬の抗てんかん効果の検討

本研究の目的は、複数の実験てんかんモデルを用いて、HCNチャネルの抗てんかん薬標的部位としての有用性を発作抑制及び脳機能改善という点より検討することである。平成27年度では、てんかん様発作波の発現におけるHCNチャネルの機能を明らかにするために、てんかん病の動物モデルであるキンドリングモデルを用い、キンドリング完成後にHCNチャネル阻害剤とGABA標的薬を併用投与、キンドリング完成後の後発射発生メカニズにおける抑制性チャネルの関連性について検討した。慢性実験での薬剤投与効果の検証を効率良く行う為に、急性モデルを用いた薬物実験を行い、薬物の抗てんかん性の有無、併用効果による抑制効果の増減について検討した。また、平行して、慢性モデルの構築も行った。急性実験においては、ウサギの海馬CA1領域を標的に電極を刺入し、麻酔下で急性キンドリングを行った。刺激強度は、後発射（AD）を誘発するのに十分な強さに設定し、20 分間隔で投入した。刺激回数は 30 回を目安とし、後発射における周波数成分の変化（低周波数成分帯の減少と高周波数成分帯の増加）が確認された時点でモデルの完成とした。キンドリング完成後、キンドリング刺激に対する、間接的なHCNチャネル阻害剤であるGuanfacine・HClとGABABアンタゴニストであるCGP55845の併用効果を検討した。今回の併用実験では、後発射抑制効果においてGuanfacine・HCl単剤よりも若干高い抑制効果を示したが、有意な差を確認することはできなかった。また、自発性の発作波が確認できた幾つかの個体においては、Guanfacine・HCl及びCGP55845は、自発性の発作波を減弱化させ、発作波発生を遅延させる傾向を示したが、完全に抑制することはできなかった。HCNチャネルの発作波発生への関与が示され、抗てんかん薬の標的部位となり得る事が示唆された。

本研究の目的は、複数の実験てんかんモデルを用いて、HCNチャネルの抗てんかん薬標的部位としての有用性を発作抑制及び脳機能改善という点より検討することである。平成27年度では、てんかん様発作波の発現におけるHCNチャネルの機能を明らかにするために、てんかん病の動物モデルであるキンドリングモデルを用い、キンドリング完成後にHCNチャネル阻害剤とGABA標的薬を併用投与、キンドリング完成後の後発射発生メカニズにおける抑制性チャネルの関連性について検討した。慢性実験での薬剤投与効果の検証を効率良く行う為に、急性モデルを用いた薬物実験を行い、薬物の抗てんかん性の有無、併用効果による抑制効果の増減について検討した。また、平行して、慢性モデルの構築も行った。急性実験においては、ウサギの海馬CA1領域を標的に電極を刺入し、麻酔下で急性キンドリングを行った。刺激強度は、後発射（AD）を誘発するのに十分な強さに設定し、20 分間隔で投入した。刺激回数は 30 回を目安とし、後発射における周波数成分の変化（低周波数成分帯の減少と高周波数成分帯の増加）が確認された時点でモデルの完成とした。キンドリング完成後、キンドリング刺激に対する、間接的なHCNチャネル阻害剤であるGuanfacine・HClとGABABアンタゴニストであるCGP55845の併用効果を検討した。今回の併用実験では、後発射抑制効果においてGuanfacine・HCl単剤よりも若干高い抑制効果を示したが、有意な差を確認することはできなかった。また、自発性の発作波が確認できた幾つかの個体においては、Guanfacine・HCl及びCGP55845は、自発性の発作波を減弱化させ、発作波発生を遅延させる傾向を示したが、完全に抑制することはできなかった。HCNチャネルの発作波発生への関与が示され、抗てんかん薬の標的部位となり得る事が示唆された。