Functional elucidation and therapeutic application of coexisting genetic abnormalities obtained from large-scale cancer genome analysis

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現在、がんの薬物療法の分野では個々の遺伝子変化に基づくがんゲノム医療が進められており、がん遺伝子パネル検査の普及により、日常臨床でも遺伝子変化に基づいた治療が行われるようになった。しかし、検出される変異の大部分はその病的意義が不明であり、検査を行っても大多数が治療に結び付かない現状がある。本研究では実際のゲノム検査で検出される複数の遺伝子変異が複合する意義について検討するものである。がんの遺伝子変異は，ゲノム不安定性の結果生じた発がんに関与しないランダムな変異(パッセンジャー変異)と発がんに重要な役割を持つ変異(ドライバー変異)に大別される．有意な複合変異を選定するためにはドライバー変異同士の組み合わせから抽出することが必要である．近年，遺伝子変異を塩基配列まで分解し，パッセンジャー変異を起こしやすい塩基配列を統計学的に同定し，この情報をもとにドライバー変異を検出する試みが行われている．この手法を利用したプログラムであるOncodrive CLUSTL（Bioinformatics. 2019;35(22):4788-4790.）およびMutPanning（Nat Genet. 2020;52(2):208-218）を用いて，所属研究室が保有する約1200例の肺癌コホート(PRISMコホート)の全エクソームシーケンス情報を用いて有意変異の抽出を行った．そして，抽出された変異遺伝子群の中から統計学的に有意に共存する複合変異の組み合わせを選定した．また、抽出した複合変異をドキシサイクリン誘導性に発現するモデル細胞を構築し、抗体アレイやRNA発現量の評価等を行いフェノタイプの変化が見られることを確認した。