Exploring a novel function of nuclear transport molecules in male and female gametogenesis and elucidation of the infertility mechanism

探索核转运分子在雄性和雌性配子发生中的新功能并阐明不孕机制

• 批准号: 22KK0111
• 负责人: 宮本 洋一
• 金额: $ 12.98万
• 依托单位: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KK0111/
• 关键词: 精子細胞形成; 女性不妊症; 卵; 核輸送; インポーティン; クロマチン; 配偶子形成; Importin; 不妊症; 核－細胞質間物質輸送

本研究は、核-細胞質間タンパク質輸送を担う分子がヒトやマウスなど哺乳類の配偶子形成にどのように寄与し、またその機能不全が不妊症発症にどう関係するかを理解しようという国際共同研究である。本課題では特に、核局在化シグナル（Nuclear localization signal: NLS）受容体として知られるImportin-αファミリー分子に着目して研究を進めている。Importin-αはマウスで６種類、ヒトで７種類のサブタイプが存在して、それぞれが基質特異性と細胞や組織での発現特異性をもって機能している。我々はこれまで、Importin-α4 （別名KPNA4）の遺伝子ノックアウト（KO）マウスが精子の形成異常に起因した雄性不妊症を発症することを見出し報告してきた。今回、精細管培養法の習得および実験遂行を目的に渡豪し、成体ならびに生後0日目のマウス精巣を活用した実験を行った。さらに、マウス精巣切片組織を対象とした広範囲な画像解析法の習得も行った。女性不妊症の原因の一つとして知られる着床前胚停止（Preimplantation embryo arrest: PREMBA）にImportin-α8（別名KPNA7）の点変異が関係することを発見し、その変異による不妊症発症メカニズムの解明研究を中国のグループと実施した。見出した点変異は、NLS認識部位に存在していることに着目し、変異型Importin-α8の組換えリコンビナントタンパク質を作成してセミインタクト核輸送実験系により検証した。その結果、見出した変異型Importin-α8はどれも核輸送能が顕著に低下していることがわかった。さらに、変異による核輸送機能の低下が卵形成に重要な分子RSL1D1の核局在と機能発現に影響することを明らかにし、女性不妊症発症の分子メカニズムの一端を解明した。

This study is an international collaborative effort to understand the molecular mechanisms involved in nuclear-cytoplasmic transport in mammalian mate formation. This project is aimed at the further study of Nuclear localization signal (NLS) receptors and molecular mechanisms. Importin-α has 6 species and 7 species, which are specific for matrix and tissue. We report that Importin-α4 (alias KPNA4) is a gene that causes abnormal sperm formation and male infertility. Now, the fine tube culture method is learned to achieve the goal, and the adult culture method is used to achieve the goal. The method of image analysis is based on the analysis of the tissue samples. A Study on the Relationship between Importin-α8 (alias KPNA7) and Preimplantation Embryo Arrest (PREMBA) in China See also: NLS recognition site exists, and the composition of heteromorphic Importin-α8 is changed. As a result, we can see that the nuclear transport energy is low. RSL1D1, an important molecule in the development of nuclear function, plays an important role in egg formation.

项目成果

Hudson Institute of Medical Research/Monash University(オーストラリア)

哈德逊医学研究所/莫纳什大学（澳大利亚）

復旦大学(中国)

复旦大学（中国）

核輸送分子の微小核局在に関する研究

核转运分子微核定位研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 宮本洋一;斉藤寿仁;岡正啓
• 通讯作者: 岡正啓

Importins in Reproduction

繁殖中的进口

• 发表时间: 2023
• 作者: 宮本洋一;斉藤寿仁;岡正啓;Yoichi Miyamoto
• 通讯作者: Yoichi Miyamoto

ACAGT‐007a, an anti‐cancer compound that modulates ERK MAPK signaling, induces nuclear enrichment of phosphorylated ERK in T3M4 pancreatic cancer cells

ACAGT-007a 是一种调节 ERK MAPK 信号传导的抗癌化合物，可诱导 T3M4 胰腺癌细胞中磷酸化 ERK 的核富集

• DOI: 10.1111/gtc.13026
• 发表时间: 2023
• 期刊: Genes to Cells
• 影响因子: 2.1
• 作者: Khandakar Golam Iftakhar;Miyamoto Yoichi;Satoh Ryosuke;Kishimoto Kenta;Xie Mingzuo;Shih Mengyu;Takasaki Teruaki;Tanabe Genzoh;Oka Masahiro;Sugiura Reiko
• 通讯作者: Sugiura Reiko