Zytoprotektive und metabolische Rolle der UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) in der Karzinogenese gastrointestinaler Tumoren

UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）在胃肠道肿瘤发生过程中的细胞保护和代谢作用

• 批准号: 5134514
• 负责人: Professor Dr. Christian Strassburg
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik I - Allgemeine Innere Medizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1997-12-31 至 2002-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5134514?language=en
• 关键词: Zytoprotektive; und; metabolische; Rolle; der

UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) bilden ein hochkonserviertes Detoxifikations- und Metabolisierungssystem. Während die Aktivität der Cytochrome P450 (CYP) zur Bildung reaktiver Metaboliten führt, werden durch UGT-Aktivität Pharmaka und Umweltkarzinogene als inaktive Glukuronide eliminiert. Die als gastrointestinale Karzinogene identifizierten, in gebratener Nahrung sowie im Tabakrauch nachweisbaren heterozyklischen Amine (NA) und Benzo(a)pyrene (BaP) sind Substrate humaner UGT. Die Herabregulation von UGT-Aktivität in Karzinomvorstufen sowie die niedrige mukosale Aktivität in Epithelien mit hoher Karzinominzidenz (Ösophagus, Magen, Kolon) implizieren die UGT als eine zyto- und genoprotektive biochemische Barriere der Mukosa. Wir konnten erstmalig durch die selektive UGT-Expression in Zellkulturen eine Protektion vor BaP- und NA-vermittelter Zytotoxizität durch UGT direkt demonstrieren. Da das Gleichgewicht zwischen oxidativem (CYP) und Konjugationsstoffwechsel über das Ausmaß der zellulären Genotoxizität entscheidet, soll in diesem Modell die funktionelle Interaktion mit dem oxidativen Stoffwechsel durch CYP definiert werden. Zur weiterführenden Beurteilung des nach der Glukuronidierung erfolgenden Xenobiotika-Transportprozesses soll in Tumor-/Normalgewebepaaren die Regulation der Konjugat-Exportpumpe MRP2 definiert werden. Am natürlichen Modell des Kolonkarzinoms und seinen Vorstufen soll der Zeitpunkt einer differentiellen UGT-Regulation analysiert und der Einfluss karzinogen- und therapeutisch signifikanten Chemotherapeutika-Metabolismus definiert werden. Diese Experimente werden zum Verständnis des Einflusses von Umweltfaktoren auf die gastrointestinale Karzinogenese sowie zur Identifizierung von gewebespezifischen und interindividuellen Risikofaktoren beitragen.

UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）是一种高浓度的脱氢代谢系统。细胞色素P450（CYP 450）的活性可通过UGT-活性药物和环境致癌物的韦尔登，从而使代谢产物转化为无活性的葡糖苷酸。胃肠道癌基因的鉴定，用杂合胺（NA）和苯并（a）芘（BaP）作为UGT的底物。UGT-激活剂在Karzinomvorstufen中的表达调控表明，UGT在上皮中具有较高的Karzinominzeliz（Ösophagus，Magen，Kolon）的免疫激活作用，这意味着UGT是一种免疫和基因保护的生物化学巴里埃。我们可以通过选择性UGT在Zellkulturen中的表达来保护BaP-和NA-，通过UGT直接证明Zytotoxizität。通过氧化反应的Gleichgewicht zwischen oxidativem（酶）和反应物的相互作用，可以确定基因毒性的Ausmaiden，因此，在该模型中，氧化反应物与反应物的相互作用是明确的韦尔登。因此，在肿瘤/正常组织中，通过对MRP 2的调节来确定糖耐量异常的外源性转运过程。本文通过对大肠癌的自然模型和肿瘤特异性UGT调控的Zeitpunkt分析，明确了化疗对大肠癌发生的影响和治疗作用。该韦尔登旨在研究胃肠道癌发生对环境的影响，以确定胃肠道疾病的危险性和个体间的危险性。