Mechanismen der Polydaktylie: Analyse der menschlichen GLI3 Mutationen PHS und PAP-A in der Maus

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Für die Anlage der fünf Finger in der bekannten Asymmetrie (präaxial der Daumen, postaxial der kleine Finger) sind zwei Genaktivitäten von zentraler Bedeutung: Shh postaxial und Gli3 präaxial. Mausmutanten (Xt), die kein funktionelles Gli3 mehr exprimieren, entwickeln eine präaxiale Polydaktylie. GLI3 Mutationen in CGPS-Patienten (präaxiale Polydaktylie) entsprechen denen in den Xt-Mäusen. Es gibt jedoch andere dominante Mutationen in GLI3 beim Menschen, die zu einer zentralen (PHS) bzw. postaxialen (PAP-A) Polydaktylie führen: Diese Mutationen kodieren für Proteine, die C-terminal der DNA-Bindungs-Domäne enden (PHS bei Position 695; PAP-A bei 753) und möglicherweise Teilfunktionen von GLI3 ausführen können. Um die molekularen Konsequenzen dieser Mutationen in der Gliedmaßenentwicklung untersuchen zu können, wollen wir durch das sogenannte "Knock-in"-Verfahren die PHS- und die PAP-A-Mutation in die Keimbahn der Maus einführen.