Untersuchung der NFkB Aktivierung in hepatischen Sternzellen. Auswirkungen einer gentherapeutischen NFkB-Blockade auf die Aktivierung dieser Zellen

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Die Aktivierung hepatischer Sternzellen ist das Schlüsselereignis in der Pathogenese der Leberfibrose. Die molekulare Regulation des Aktivierungsprozesses ist weitgehend unbekannt, es zeichnet sich aber eine zentrale Rolle des Transkriptionsfaktors NFkB ab, sowohl bei den HSZ selbst, als auch über indirekte Mechanismen in anderen Leberzellen. Die pathophysiologischen Mechanismen, die in HSZ zur NFkB-Aktivierung führen, sollen in dem geplanten Projekt 1) in vivo in Tiermodellen akuter und chronischer Leberschädigung, 2) durch die Analyse von humanem Lebergewebe, mit unterschiedlichen Erkrankungen und 3) in vitro, in murinen und humanen HSZ unter verschiedenen Kulturbedingungen charakterisiert werden. Dabei sollen insbesondere Zell-Zell-Interaktionen mit anderen Leberzellen und die direkte Wirkung von Mediatoren (Zytokinen, Chemokinen und LPS) untersucht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen die Auswirkungen einer gentherapeutischen NFkB-Blockade auf die gefundenen Mechanismen, den Aktivierungsprozeß der HSZ und die hepatische Fibrose untersucht werden. Die NFkB-Blockade soll generalisiert durch pharmakologische Hemmung der proteolytischen Proteasomen-Aktivität oder zellspezifisch durch adenoviralen Gentransfer einer als NFkB-Super-Repressor beschrieben, mutierten IkBa-Form erfolgen.