Untersuchung der NFkB Aktivierung in hepatischen Sternzellen. Auswirkungen einer gentherapeutischen NFkB-Blockade auf die Aktivierung dieser Zellen

肝星状细胞中 NFkB 激活的研究。

• 批准号: 5163734
• 负责人: Professor Dr. Claus Hellerbrand
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Biochemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2001-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5163734?language=en
• 关键词: Untersuchung; der; NFkB; Aktivierung; hepatischen

Die Aktivierung hepatischer Sternzellen ist das Schlüsselereignis in der Pathogenese der Leberfibrose. Die molekulare Regulation des Aktivierungsprozesses ist weitgehend unbekannt, es zeichnet sich aber eine zentrale Rolle des Transkriptionsfaktors NFkB ab, sowohl bei den HSZ selbst, als auch über indirekte Mechanismen in anderen Leberzellen. Die pathophysiologischen Mechanismen, die in HSZ zur NFkB-Aktivierung führen, sollen in dem geplanten Projekt 1) in vivo in Tiermodellen akuter und chronischer Leberschädigung, 2) durch die Analyse von humanem Lebergewebe, mit unterschiedlichen Erkrankungen und 3) in vitro, in murinen und humanen HSZ unter verschiedenen Kulturbedingungen charakterisiert werden. Dabei sollen insbesondere Zell-Zell-Interaktionen mit anderen Leberzellen und die direkte Wirkung von Mediatoren (Zytokinen, Chemokinen und LPS) untersucht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen die Auswirkungen einer gentherapeutischen NFkB-Blockade auf die gefundenen Mechanismen, den Aktivierungsprozeß der HSZ und die hepatische Fibrose untersucht werden. Die NFkB-Blockade soll generalisiert durch pharmakologische Hemmung der proteolytischen Proteasomen-Aktivität oder zellspezifisch durch adenoviralen Gentransfer einer als NFkB-Super-Repressor beschrieben, mutierten IkBa-Form erfolgen.

肝硬化是肝纤维化的主要病因。活动过程的分子规则是不明确的，因为它是一个中心角色，即NFkB的Transkriptionsfaktors，因此在HSZ本身，也是一个独立的机制。在HSZ中进行NF κ B激活的病理生理学机制，可通过1）在体内的分层模型和时间表Leberschädigung，2）通过对人类Lebergewebe的分析，使用非特异性Erkrankungen和3）在体外，在小鼠和人类HSZ中进行验证性培养韦尔登特征。因此，必须采用Zell-Zell-Interaktionen与其他Leberzellen和直接介导的Wirkung von Mediatoren（Zytokinen、Chemokinen和LPS）来实现韦尔登。在此基础上，通过一种遗传治疗性NF κ B-阻断机制，HSZ的激活和肝纤维化的韦尔登。NFkB封锁是通过蛋白质水解的药理学研究或通过腺病毒基因转移的细胞特异性研究来实现的，这些基因转移是NFkB超级抑制剂的作用，是IkBa-Form的作用。