Untersuchung der Rolle von Fibroblast Growth Faktoren (FGF) sowie Sprouties und Spreds als Inhibitoren der FGF-undizierten Signaltransduktion für die hepatische Fibrose

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Der Aktivierungsprozeß hepatischer Sternzellen (HSZ) spielt eine Schlüsselrolle bei der hepatischen Fibrose. Eigene Vorarbeiten weisen darauf hin, daß Fibroblast Growth Faktoren (FGFs) eine wesentliche Bedeutung für die Proliferation und Persistenz aktivierter HSZ haben. Ferner konnten wir zeigen, daß bereits nicht aktivierte HSZ sowohl FGFs als auch die korrespondierenden Rezeptoren (FGFR) exprimieren, wobei einzelne FGFs jedoch nicht mitogen wirken, während sie in aktivierten HSZ zu einer starken Proliferation führen. Weiter fanden wir während der Aktivierung in HSZ eine deutlich verminderte Expression von Sprouties und Spreds , beides negative Regulatoren der FGFSignaltransduktion. Ziel ist es, die Bedeutung der FGF-Signalwirkung auf Aktivierung, Proliferation und Apoptose von HSZ zu analysieren. Ferner sollen die Regulation der Expression von Sprouties und Spreds ebenso wie deren Interaktion mit intrazellulären Signalproteinen des FGF-Signalweges in HSZ untersucht werden. In experimentellen Fibrose-Modellen und am ex vivo-Modell humaner Leberschnittkulturen sollen die in vitro gewonnenen Daten dann auch in vivo verifiziert und die funktionelle Wirkung einer Inhibierung der FGF-Signaltransduktion bzw. Überexpression dominant negativer Sprouty- und Spred-Formen untersucht werden. Hierdurch erhoffen wir uns neue Einblicke in die Pathogenese der Leberfibrose und innovative Ansätze für deren therapeutische Beeinflussung.