Die Rolle des ER-Overload Response bei der Pathogenese der ER-Storage Diseases

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ER-Storage Diseases (ERSDs) werden durch Mutationen verursacht, die die Proteinfaltung beeinträchtigen. Durch die Fehlhaltung akkumulieren die mutierten Proteine im Endoplasmatischen Retikulum (ER). Zu den ERSDs gehören über 20 verschiedene Krankheiten, darunter die zystische Fibrose (Mukoviszidose), und der a1-Antitrypsin-Mangel. Bei diesen Krankheiten treten Entzündungen auf, deren Ursache pathophysiologisch nicht geklärt ist. Wir haben kürzlich einen neuen intrazellulären Signaltransduktionsweg beschrieben, den ER-Overload Response (EOR). Der EOR wird duch die Akkumulation sowohl von wildtyp als auch von un- oder mißgefalteten Proteinen im ER ausgelöst. Er führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB, eines zentralen Mediators menschlischer Entzündungsreaktionen. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob bei der zystischen Fibrose und dem a1-Antitrypsin-Mangel die chronische Überladung des ERs mit mutierten Proteinen zu einer EOR und somit zu einer NF-kB-Aktivierung führt. Eine chronische NF-kB-Aktivierung und die dadurch hervorgerufene Produktion pro-inflammatorischer Zytokine könnte die Pathogenese der die ERSDs begleitenden Enzündungen erklären.