Charakterisierung des Vitamin D Rezeptors (VDR) als Zielgen von Wilmstumor 1 (WT1) Suppressor bei der Nierenentwicklung

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Wilmstumor 1 (WT1) Suppressorgen kodiert einen Transkriptionsfaktor, der für die Entwicklung der Niere erforderlich ist. Mutationen am WT1 Genlocus sind häufig mit malignen embryonalen Nierentumoren (Wilmstumoren) assoziiert. Die Mechanismen, durch die das WT1 Genprodukt die Nierenentwicklung steuert, sind unbekannt. Um die Funktion von WT1 näher zu charakterisieren, sollen deshalb Gene identifiziert werden, die im Rahmen der Nephrogenese durch WT1 reguliert werden. Eigene Vorarbeiten haben ergeben, daß der Vitamin D Rezeptor (VDR) durch das WT1 Genprodukt aktiviert wird: 1. Expression von WT1 in fötalen Nierenzellkulturen resultierte in einer signifikanten Zunahme von VDR mRNA und Protein. 2. Kotransfektion von Expressionsvektoren für WT1 in fötale Nierenzellen bewirkte eine Transaktivierung des VDR Promotors. Auf diese Vorbefunde aufbauend besteht das Ziel des Forschungsantrags darin, den molekularen Mechanismus der WT1 Wirkung auf die Expression des Vitamin D Rezeptors näher analysieren. Es soll weiterhin überprüft werden, ob die Expression von VDR auch in der fötalen Niere in vivo durch WT1 aktiviert wird. Die Rolle von 1,25-(OH)2Vitamin D3 bzw. von VDR bei der Nierenentwicklung soll an einem Modell metanephrischer Organkulturen untersucht werden.