权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性に関わるエピジェネティック変化の解明と新規治療開発

阐明与脑肿瘤干细胞治疗耐药性相关的表观遗传变化并开发新疗法

基本信息

批准号：
13J06657
负责人：
大須賀覚
金额：
$ 3万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、癌の再発には治療抵抗性を持つ癌幹細胞が関与していることが知られている。しかし、癌幹細胞が治療刺激によってどのようなエピジェネティック変化を介して治療抵抗性獲得を果たしているのかは十分には解明されていない。そこで、私は脳腫瘍幹細胞（GSC）が反復した治療刺激（放射線治療など）によって、どのようなヒストン修飾変化を呈して、抵抗性獲得をしているのかを解析した。初年度にマウスGSCの実験系を用いて、GSC自身が反復放射線治療中に、IGF1-Akt-FoxO3a経路を介して、新たな放射線抵抗性を獲得することを明らかにしました（Stem Cells, 2013）。また、この研究において確立した放射線抵抗性GSCモデルを利用することで、抵抗性獲得に重要と思われるヒストン修飾関連分子の同定を行い、放射線抵抗性GSCにおいて発現量増加する19個、発現量低下する5個を同定した。さらに、グリオーマ患者のデータを使ってのin silico解析を実施し、治療抵抗性には幹細胞性ならびに細胞接着に関与する遺伝子の発現が重要であることを見出した。この結果を踏まえて、反復放射線照射中に発現変化する細胞間接着分子のスクリーニングを行い、特定の細胞間接着分子の変化がGSCの幹細胞性の上昇と、細胞分裂の速度遅延を介して、治療抵抗性獲得に重要であることを見出した。今後は、本研究から得られた結果をもとにして、GSCの治療抵抗性獲得に重要に関わるエピジェネティック変化と、その下流の細胞間接着分子の変化を同定して、有効な治療薬の開発につなげたいと思っている。本研究で得られた成果は、多くの共同研究にもつながり、骨肉腫のIGFシグナルを介した抵抗性機序の解明や（Cancer Res, 2014）、小児脳腫瘍であるMedulloblastomaの研究にもつながった(Lancet Oncology 2016)。

In recent years, cancer recurrence and treatment resistance have been linked to cancer stem cells. Cancer stem cells are treated with a combination of therapeutic and therapeutic stimuli. In addition, GSC cells were stimulated repeatedly by radiation therapy, and their resistance was analyzed. In the early years, the GSC system was used, GSC itself was used in repeated radiation therapy, IGF1-Akt-FoxO3a pathway was used, and new radiation resistance was obtained (Stem Cells, 2013). In this study, we established that radiation resistant GSC molecules were utilized, that resistance was acquired, and that the identity of molecules related to radiation modification was determined. The amount of radiation resistant GSC increased by 19, and the amount of radiation resistant GSC decreased by 5. It is important for the development of silico in the treatment of stem cell disease and the development of silico in the treatment of stem cell disease The results showed that the changes in cell-to-cell adhesion molecules during repeated radiation irradiation, the changes in specific cell-to-cell adhesion molecules, the increase in stem cell properties of GSC, the delay in cell division rate, and the acquisition of therapeutic resistance were important. In the future, the results obtained from this study will be important for the acquisition of therapeutic resistance of GSC. The results of this study include a number of joint studies, an understanding of the mechanism of resistance to IGF in osteoma (Cancer Res, 2014), and a study of micrometastases (Lancet Oncology, 2016).