脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性に関わるエピジェネティック変化の解明と新規治療開発

阐明与脑肿瘤干细胞治疗耐药性相关的表观遗传变化并开发新疗法

• 批准号: 13J06657
• 负责人: 大須賀 覚
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J06657/
• 关键词: グリオーマ; 放射線抵抗性; 脳腫瘍幹細胞; 癌幹細胞; IGF1; 細胞間接着; 脳腫瘍; エピジェネティック; ピストン修飾; がん幹細胞; FoxO3a

近年、癌の再発には治療抵抗性を持つ癌幹細胞が関与していることが知られている。しかし、癌幹細胞が治療刺激によってどのようなエピジェネティック変化を介して治療抵抗性獲得を果たしているのかは十分には解明されていない。そこで、私は脳腫瘍幹細胞（GSC）が反復した治療刺激（放射線治療など）によって、どのようなヒストン修飾変化を呈して、抵抗性獲得をしているのかを解析した。初年度にマウスGSCの実験系を用いて、GSC自身が反復放射線治療中に、IGF1-Akt-FoxO3a経路を介して、新たな放射線抵抗性を獲得することを明らかにしました（Stem Cells, 2013）。また、この研究において確立した放射線抵抗性GSCモデルを利用することで、抵抗性獲得に重要と思われるヒストン修飾関連分子の同定を行い、放射線抵抗性GSCにおいて発現量増加する19個、発現量低下する5個を同定した。さらに、グリオーマ患者のデータを使ってのin silico解析を実施し、治療抵抗性には幹細胞性ならびに細胞接着に関与する遺伝子の発現が重要であることを見出した。この結果を踏まえて、反復放射線照射中に発現変化する細胞間接着分子のスクリーニングを行い、特定の細胞間接着分子の変化がGSCの幹細胞性の上昇と、細胞分裂の速度遅延を介して、治療抵抗性獲得に重要であることを見出した。今後は、本研究から得られた結果をもとにして、GSCの治療抵抗性獲得に重要に関わるエピジェネティック変化と、その下流の細胞間接着分子の変化を同定して、有効な治療薬の開発につなげたいと思っている。本研究で得られた成果は、多くの共同研究にもつながり、骨肉腫のIGFシグナルを介した抵抗性機序の解明や（Cancer Res, 2014）、小児脳腫瘍であるMedulloblastomaの研究にもつながった(Lancet Oncology 2016)。

In recent years, the recurrence of cancer and its treatment-resistant を are related to the が of <s:1> cancer stem cells る and the <s:1> て る る とが とが とが る る る る. し か が し, cancer stem cells therapy to stimulate に よ っ て ど の よ う な エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク variations change を interface し て in treatment of resistance to obtain を fruit た し て い る の か は very に は interpret さ れ て い な い. そ こ で, private は 脳 swollen sores stem cell (GSC) が repeated し た stimulation treatment (radiotherapy な ど) に よ っ て, ど の よ う な ヒ ス ト ン modified - the を show し て, resistance を し て い る の か を parsing し た. Early annual に マ ウ ス GSC の be を 験 department with い て, GSC itself が に in radiation treatment repeatedly, IGF1 Akt - FoxO3a 経 road を interface し て, new た な radiation resistance を get す る こ と を Ming ら か に し ま し た (Stem Cells, 2013). ま た, こ の research に お い て establish し た radiation resistance GSC モ デ ル を using す る こ と で, resistance to obtain important と に わ れ る ヒ ス ト ン modified masato even molecular の with line を い, radiation resistance GSC に お い て 発 now amount raised す る 19, 発 now low す る five を be し た. さ ら に, グ リ オ ー マ patients の デ ー タ を make っ て の in silico parsing を be し, treatment resistance に は stem cell sex な ら び に cells then に masato and す る posthumous son 伝 の 発 が now important で あ る こ と を shows し た. Tread こ の results を ま え て, repeated in the radiation に 発 now - the す る cells indirectly the molecular の ス ク リ ー ニ ン グ を い, specific の cells indirectly the molecular の variations change が GSC rising sex の と の stem cells, cell division の speed 遅 delay を interface し て, treatment resistance に important で あ る こ と を see out し た. は, this study in future か ら have ら れ た results を も と に し て, GSC の treatment resistance に important に masato わ る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク - と, そ の obscene の cells indirectly the molecular の variations change with fixed を し て, unseen な treatment 薬 の open 発 に つ な げ た い と think っ て い る. This study で have ら れ は た achievements, many く の joint research に も つ な が り, flesh is swollen の IGF シ グ ナ ル を interface し た resistance machine sequence の interpret や (Cancer Res, 2014) Small 児脳 abscess であるMedulloblastoma <s:1> study に 児脳 ながった ながった(Lancet Oncology 2016).

项目成果

CXCL12 secreted from glioma stem cells regulates their proliferation

• DOI: 10.1007/s11060-014-1364-y
• 发表时间: 2014-03-01
• 期刊: JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY
• 影响因子: 3.9
• 作者: Uemae, Youji;Ishikawa, Eiichi;Matsumura, Akira
• 通讯作者: Matsumura, Akira

Integrated analysis identifies different metabolic signatures for tumor-initiating cells in a murine glioblastoma model

• DOI: 10.1093/neuonc/nou096
• 发表时间: 2014-08-01
• 期刊: NEURO-ONCOLOGY
• 影响因子: 15.9
• 作者: Saga, Isako;Shibao, Shunsuke;Sampetrean, Oltea
• 通讯作者: Sampetrean, Oltea

グリオーマの放射線抵抗性におけるIGF1受容体シグナルの役割

IGF1受体信号在神经胶质瘤放射抗性中的作用

• 发表时间: 2014
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 大須賀覚;佐谷秀行
• 通讯作者: 佐谷秀行

IGF1 Receptor Signaling Regulates Adaptive Radioprotection in Glioma Stem Cells

• DOI: 10.1002/stem.1328
• 发表时间: 2013-04-01
• 期刊: STEM CELLS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Osuka, Satoru;Sampetrean, Oltea;Saya, Hideyuki
• 通讯作者: Saya, Hideyuki