Elucidation of the molecular mechanism of maxillofacial hypoplasia caused by FAT1 gene mutation

顎顔面領域の発生の理解は、日常生活に基本となる「食べる」、「話す」などの機能に直結する重要な課題である。顎顔面の形態不全や機能不全は、著しくQOLを低下させるが、下顎・舌形成に関わるシグナル経路や分子制御機構は未だ不明な点が多い。本研究では、ヒト口腔がん患者で高頻度に認められる遺伝子変異を有するFat1 KIマウスがホモ接合体のときに、高率で重度の下顎・舌形成障害を示すことを見出したことから、下顎・舌形成におけるFAT1の機能を解明することを目的としている。研究代表者らは、胎齢14.5日のFat1 KIマウスに「外観上正常な下顎および舌を有する個体」と「下顎欠損を示す個体」が混在することを確認している。まず、胎齢10.5日のFat1 KIマウスの第1咽頭弓の形態学的異常をHE染色やマイクロCTスキャンを用いた形態学的解析を行った。胎齢14.5日胚と同様に、「異常を示すもの」と「正常」の2グループの変異マウスが存在しており、双方および野生型マウスから第1咽頭弓を分離し、RNAシークエンスによるトランスクリプトーム解析を行った。得られたデータの主成分分析を行い、第1咽頭弓に形態的異常を示すFat1 KIマウスでは、中央部に存在するmidline structureが消失しており、同部の遺伝子発現パターンが野生型と異なることを見出した。また、変異マウスと野生型マウスの差次的発現解析を行い、変動遺伝子群を同定した。現在、その遺伝子群を対象としたpathway解析・ネットワーク分析を行い、Fat1が制御するシグナル経路の同定を試みている。

顎顔面領域の発生の理解は、日常生活に基本となる「食べる」、「話す」などの機能に直結する重要な課題である。顎顔面の形態不全や機能不全は、著しくQOLを低下させるが、下顎・舌形成に関わるシグナル経路や分子制御機構は未だ不明な点が多い。本研究では、ヒト口腔がん患者で高頻度に認められる遺伝子変異を有するFat1 KIマウスがホモ接合体のときに、高率で重度の下顎・舌形成障害を示すことを見出したことから、下顎・舌形成におけるFAT1の機能を解明することを目的としている。研究代表者らは、胎齢14.5日のFat1 KIマウスに「外観上正常な下顎および舌を有する個体」と「下顎欠損を示す個体」が混在することを確認している。まず、胎齢10.5日のFat1 KIマウスの第1咽頭弓の形態学的異常をHE染色やマイクロCTスキャンを用いた形態学的解析を行った。胎齢14.5日胚と同様に、「異常を示すもの」と「正常」の2グループの変異マウスが存在しており、双方および野生型マウスから第1咽頭弓を分離し、RNAシークエンスによるトランスクリプトーム解析を行った。得られたデータの主成分分析を行い、第1咽頭弓に形態的異常を示すFat1 KIマウスでは、中央部に存在するmidline structureが消失しており、同部の遺伝子発現パターンが野生型と異なることを見出した。また、変異マウスと野生型マウスの差次的発現解析を行い、変動遺伝子群を同定した。現在、その遺伝子群を対象としたpathway解析・ネットワーク分析を行い、Fat1が制御するシグナル経路の同定を試みている。