SKP2siRNAを用いたp27タンパク分解抑制による制癌効果

使用SKP2siRNA抑制p27蛋白降解的抗癌作用

基本信息

  • 批准号:
    15791043
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

p27^<Kip1>タンパクの発現低下は、口腔扁平上皮癌において高頻度に認められ、その発現低下には、翻訳後の異常なタンパク分解によるものと考えられている。最近、p27^<Kip1>のタンパク分解には、ユビキチンリガーゼであるSkp2によりユビキチン化され、プロテアソームにより分解されることが明らかになった。我々は、口腔扁平上皮癌におけるSkp2の過剰発現が、高頻度にみられ、p27の分解とよく相関することをすでに見いだしていることから、本研究では、Skp2の発現をsiRNAにより抑制し、p27^<Kip1>タンパク分解を阻害することによる制癌効果を調べ、遺伝子治療への応用の可能性について検討した。我々は、p27タンパクの異常分解により発現が低く、Skp2の発現の高いOSCCC細胞株であるHSC3細胞およびSkp2の発現が低く、p27タンパクの発現の高いHSC4細胞を本研究に用いた。Skp2特異的なsiRNAを発現するベクターを作製し、HSC3およびHSC4細胞に遺伝子導入し、Skp2の発現抑制をwestern blotにより確認した。Skp2発現の抑制がみられた細胞では、p27タンパクの発現の増加がみられ、増殖能の低下が認められた。特に、p27タンパクの過剰な分解がみられるHSC3細胞において、強い増殖抑制効果が認められた。さらに、Cychroheximideを処理し、タンパクの半減期を検討したところ、分解の抑制がみられ、Cdk2キナーゼ活性の低下も認められ、p27発現の増加による増殖抑制効果が確認された。次に、Skp2 siRNA導入細胞をヌードマウスに移植し、in vivoにおける増殖抑制効果を検討したところ、Skp2 siRNA導入細胞では、コントロールに比べて、腫瘍サイズが40%減少し、組織学的にもコントロール群が腫瘍辺縁部において浸潤性に増殖していたのに対し、Skp2 siRNA導入群では被膜に覆われており、腫瘍中心部が広範に角化壊死に陥っていた。以上の結果より、Skp2 siRNA遺伝子導入は、p27タンパクの分解を抑制することにより、口腔扁平上皮癌細胞のin vitroおよびin vivoにおける増殖を抑制することが明らかになり、我々が目的とするp27タンパクの分解抑制をターゲットとした新たな治療法の一つになりうることが示唆された。
P27 ^ & lt;Kip1>

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
工藤保誠, 北島正二朗, 小川郁子, 高田隆: "SCF複合体によるタンパク質のユビキチン化"広島大学歯学雑誌. (2003)
Yasusei Kudo、Shojiro Kitajima、Ikuko Okawa、Takashi Takada:“SCF 复合物对蛋白质的泛素化”广岛大学牙科杂志(2003 年)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Small interfering RNA targeting of Skp2 inhibits cell growth of oral cancer cells by inhibiting p27 degradation.
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
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