機能性脂質の含有量に着目したリポ蛋白質の生理機能解析と生活習慣病への影響評価

本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンが、高密度リポ蛋白質（HDL）から低密度リポ蛋白質（LDL）に大きくシフトする機能性脂質に着目し、LDLに分布した当該脂質の生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。研究開始初年度となる2022年度は、当該脂質を含むLDLの生理活性および標的分子について検討を進めた。ヒト血管内皮細胞由来の培養細胞（HUVEC）を用いたin vitro解析の結果、HDL分布時と比べて、LDLに分布した当該脂質は炎症応答に対する作用が大きく異なることを見出した。また、各種阻害剤を用いた検討により、この変化を説明可能な作用標的分子の候補を見出すことに成功した。これらの結果を踏まえ、上記標的候補分子の病態生理学的な意義について検討すべく、CRISPR-Cas9システムを用いて遺伝子改変マウスの作出を進め、目的遺伝子の機能欠損が期待されるフレームシフト変異が導入されたマウスを複数系統得ることに成功した。

本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンが、高密度リポ蛋白質（HDL）から低密度リポ蛋白質（LDL）に大きくシフトする機能性脂質に着目し、LDLに分布した当該脂質の生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。研究開始初年度となる2022年度は、当該脂質を含むLDLの生理活性および標的分子について検討を進めた。ヒト血管内皮細胞由来の培養細胞（HUVEC）を用いたin vitro解析の結果、HDL分布時と比べて、LDLに分布した当該脂質は炎症応答に対する作用が大きく異なることを見出した。また、各種阻害剤を用いた検討により、この変化を説明可能な作用標的分子の候補を見出すことに成功した。これらの結果を踏まえ、上記標的候補分子の病態生理学的な意義について検討すべく、CRISPR-Cas9システムを用いて遺伝子改変マウスの作出を進め、目的遺伝子の機能欠損が期待されるフレームシフト変異が導入されたマウスを複数系統得ることに成功した。